環状オキシムの還元的環拡大反応を用いるメルシカルピン及びシャルテリン類の合成研究

环状肟还原扩环反应合成硫果碱和黄豆素的研究

• 批准号: 10J06216
• 负责人: 岩間 雄亮
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J06216/
• 关键词: 還元的環拡大; DIBALH; 医薬品候補化合物; 多置換複素環化合物; ジベンゾジアゼピン骨格; ジベンゾアゾシン骨格; オキシム; 酸化的骨格転位反応; Mersicarpine; 不斉全合成; インドールアルカロイド; 環拡大反応; 全合成

DIBALHを用いたオキシムの還元的環拡大反応は、医薬及び医薬候補化合物の母核として用いられる芳香族環状第二級アミンを簡便に合成できるため、医薬の短工程かつ効率的な合成を可能とし、創薬における実用的な合成法として期待されている。昨年度、申請者は本方法論を用い、(-)-mersicalpine(1)の不斉全合成を達成した。すなわち、これまで研究してきた環状オキシムの還元的環拡大反応によるアゼピノインドール骨格の一挙構築を鍵とする、6ポット、9工程、総収率30%での不斉全合成を達成した。今年度は、本鍵反応のさらなる有用性を実証するため、主に二つの医薬候補化合物の合成に精力的に取り組んだ。研究実施計画に従い、それぞれジベンゾジアゼピン骨格およびジベンゾアゾシン骨格を効率的かつ独創的に構築することに成功した。AVP受容体拮抗剤の合成では、環拡大反応の基質であるオキシムの合成が困難であったが、亜硝酸t-ブチルとKHMDSの試薬の組み合わせが有効であることを見出すことができた。前立腺癌治療剤の合成においては、基質となるオキシムの芳香環に電子供与性基としてメチルチオ基を導入することで、高い位置選択性で環拡大反応が進行することを見出した。本反応は、わずかな電子密度の差で転位選択性を制御し擬対称化合物を非対称化できることから、多置換複素環化合物の選択的合成法として期待される。

DIBALH can be easily synthesized by using the parent nucleus of the compound, the aromatic ring secondary reaction of the compound and the candidate compound of the compound. Last year, the applicant applied this methodology to complete the synthesis of (-)-mericalpine (1). In this paper, the author studies the structure of the ring structure. This year, the usefulness of this bond has been demonstrated. The main two candidate compounds have been selected for synthesis. The research implementation plan includes the following aspects: The synthesis of AVP receptor antagonists is difficult for the synthesis of substrates of large and small reactions. In the past, the synthesis of adenocarcinoma drugs has been studied. The present invention relates to a selective synthesis method of multi-substituted compound, which is based on the difference of electron density and the control of positional selectivity.

项目成果

Regioselective Synthesis of Heterocycles Containing Nitrogen Neighboring an Aromatic Ring_using Diisobutylaluminum Hydride (DIBALH) and Studies on the Reaction Mechanism

二异丁基氢化铝(DIBALH)区域选择性合成邻芳环含氮杂环化合物及反应机理研究

• 发表时间: 2010
• 作者: Hidetsura Cho;Kenji Sugimoto;Yusuke Iwama;Nakako Mitsuhashi;Kentaro Okano;Seiji Mori;Hidetoshi Tokuyama
• 通讯作者: Hidetoshi Tokuyama

水素化ジイソブチルアルミニウムを用いたオキシムの還元的環拡大反応を鍵とする医薬候補化合物の合成

使用二异丁基氢化铝进行肟还原扩环反应合成候选药物化合物

• 发表时间: 2012
• 作者: 長秀連;岩間雄亮;岡野健太郎;杉本健士;徳山英利
• 通讯作者: 徳山英利

Reductive Rearrangement of Ketoximes with DIBALH and its Synthetic Applications

DIBALH 酮肟的还原重排及其合成应用

• 发表时间: 2011
• 作者: Yusuke Iwama;Kentaro Okano;Kenji Sugimoto;Nakako Mitsuhashi;Seiji Mori;Hidetsura Cho;Hidetoshi Tokuyama
• 通讯作者: Hidetoshi Tokuyama

Mersicarpineの合成研究

美西果品合成研究

• 发表时间: 2011
• 作者: 岩間雄亮;岡野健太郎;杉本健士;徳山英利
• 通讯作者: 徳山英利

Enantiocontrolled Total Synthesis of (-)-Mersicarpine

• DOI: 10.1002/chem.201301040
• 发表时间: 2013-07-08
• 期刊: CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL
• 影响因子: 4.3
• 作者: Iwama, Yusuke;Okano, Kentaro;Tokuyama, Hidetoshi
• 通讯作者: Tokuyama, Hidetoshi