生体分子機能イメージングによる種々の肝病態におけるストレス応答の解析

使用生物分子功能成像分析各种肝脏病理的应激反应

• 批准号: 10J06373
• 负责人: 芳賀 早苗
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Hokkaido University (2011-2012)The University of Tokyo (2010)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J06373/
• 关键词: 生体分子イメージング; 脂肪肝; 肝障害; 肝再生; 酸化的ストレス; アポトーシス; 細胞内シグナル; 生体イメージング; 小胞体ストレス; 肝傷害; 酸化ストレス

1、脂肪肝再生不全の機序解析脂肪肝は肝切除後、酸化的ストレスとCaspase-3活性の上昇による肝細胞傷害が原因で肝再生不全を引き起こす。この時、脂肪化肝細胞では(1)発現誘導されたFas/Fasリガンドを経由したアポトーシスの増加、そして(2)AREを介した抗酸化機能抑制による酸化的ストレスの増加が引き起こされていた。これら脂肪化によるストレス反応は、脂肪肝細胞におけるp62/SQSTM1の発現低下によって誘導されていることが明らかとなった。つまりp62/SQSTM1は、脂肪肝における易傷害性誘導の中心分子であることがわかった。本研究は、肝におけるストレス反応を制御する分子を見出す意義深い研究であっただけでなく、ストレス反応を生体において非侵襲的に捉える技術の開発にもつながる重要な研究となった。2、ストレスマーカープローブの開発・作製Aktは肝細胞の生存や成長に深くかかわっていることが知られている。そこで、ストレスマーカーの一つとして、Aktの活性化をモニタリングするプローブの開発を試みた。プローブは二分割したルシフェラーゼを基に設計し、Aktのリン酸化反応によって発光するシステムである。まず、プローブを導入して、インスリンまたはHGF刺激によりプローブの機能を検討したが、反応性が低いことが問題となった。そこで、(1)Akt基質部位とFHAをつなぐリンカーの長さを検討、(2)プローブにミリストイル化させ、細胞膜近傍にプローブを配置する、などの改良を施した。再度検討した結果、プローブは、短いリンカーでミリストイル化したものが現在のところ最も細胞刺激に対する反応性が高いことがわかったが、さらなる構造および測定方法の改良が必要な段階である。本研究は、肝をはじめとした正常細胞の細胞活性・生存能、癌化過程のモニタリング、抗がん剤の評価等にも広く活用できると期待される。

Analysis of the entire sequence of incomplete liver regeneration in fatty liver: After <s:1> liver resection in fatty liver, the activity of acidified ストレスとCaspase-3 <s:1> increases による liver cell damage が causes で incomplete liver regeneration を leads to <s:1> and <s:1> す す. こ の, fat liver cells when で は (1) induced さ 発 now れ た Fas/Fas リ ガ ン ド を 経 by し た ア ポ ト ー シ ス の raised addition, そ し て (2) ARE を interface し た acidification function of inhibiting the に よ る acidification ス ト レ ス の rights and an が lead き こ さ れ て い た. こ れ ら fat chemical に よ る ス ト レ ス anti 応 は, fatty liver cell に お け る p62 / SQSTM1 の 発 now low に よ っ て induced さ れ て い る こ と が Ming ら か と な っ た. Youdaoplaceholder0 ま における p62/SQSTM1, fatty liver における easily inducible <s:1> central molecule である とがわ とがわ った った. This study は, liver に お け る ス ト レ ス anti 応 を suppression す る molecular を shows で す meaning deep い research あ っ た だ け で な く, ス ト レ ス anti 応 を raw body に お い て noninvasive に catch え る technology の open 発 に も つ な が る important な research と な っ た. 2, ス ト レ ス マ ー カ ー プ ロ ー ブ の open 発, cropping Akt の は liver cells survive や に deep く か か わ っ て い る こ と が know ら れ て い る. そ こ で, ス ト レ ス マ ー カ ー の a つ と し て, Akt の activeness を モ ニ タ リ ン グ す る プ ロ ー ブ の open 発 を try み た. プ ロ ー ブ は two segmentation し た ル シ フ ェ ラ ー ゼ を に design し, Akt の リ ン acidification anti 応 に よ っ て 発 light す る シ ス テ ム で あ る. ま ず, プ ロ ー ブ を import し て, イ ン ス リ ン ま た は HGF stimulation に よ り プ ロ ー ブ の function を beg し 検 た が, anti 応 が low い こ と が problem と な っ た. そ こ で, (1) Akt matrix と FHA を つ な ぐ リ ン カ ー の long さ を beg, (2) プ 検 ロ ー ブ に ミ リ ス ト イ ル change さ せ, cell membrane nearly alongside に プ ロ ー ブ を configuration す る, な ど の improved を shi し た. Again beg し 検 た results, プ ロ ー ブ は, short い リ ン カ ー で ミ リ ス ト イ ル change し た も の が now の と こ ろ most も cells stimulate に す seaborne る anti 応 が high い こ と が わ か っ た が, さ ら な る tectonic お よ び method modified が の necessary な Duan Jie で あ る. This study は, liver を は じ め と し た の cell activity of normal cells can survive and canceration process の モ ニ タ リ ン グ, resisting が ん tonic の 価, etc に も hiroo く use で き る と expect さ れ る.

项目成果

p62/STSQM1 plays a central role in liver injury in steatotic liver during regeneration. p62/SQSTM1は、脂肪肝での細胞傷害、酸化ストレスにおいて中心的な役割を果たし、肝再生不全を引き起こす

p62/STSQM1 在脂肪肝再生过程中的肝损伤中发挥核心作用 p62/SQSTM1 在脂肪肝的细胞损伤和氧化应激中发挥核心作用，导致肝再生失败。

• 发表时间: 2012
• 作者: Kazumi Kasahara;Satoshi Tanaka;Takashi Hanakawa;Atsushi Senoo;Manabu Honda;笠原和美;Shibasaki S;Qiao H;Shibasaki S;Wakayama K;芳賀 早苗;芳賀早苗;Kenji Wakayama;Michitaka Ozaki;Susumu Shibasaki;Kazuhiro Mino;Kazuhiro Mino;Sanae Haga;Toshiaki Takezawa;芳賀 早苗
• 通讯作者: 芳賀 早苗

STAT3 plays a pivotal role in cell adhesion in mouse hepatocytes by regulating E-cadherin expression.

STAT3 通过调节 E-钙粘蛋白的表达在小鼠肝细胞的细胞粘附中发挥关键作用。

• 发表时间: 2012
• 作者: M Honma;Y Tanaka;Y Osada;K Kuriyama;Enrico Traversa;S.Haga,H.Inoue,A.Kano,X.-Y.Fu,K.Terui,M.Ozaki
• 通讯作者: S.Haga,H.Inoue,A.Kano,X.-Y.Fu,K.Terui,M.Ozaki

Inhibition of nuclear factor-kappaB suppresses peritoneal dissemination of gastric cancer by blocking cancer cell adhesion

• DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01901.x
• 发表时间: 2011-05-01
• 期刊: CANCER SCIENCE
• 影响因子: 5.7
• 作者: Mino, Kazuhiro;Ozaki, Michitaka;Todo, Satoru
• 通讯作者: Todo, Satoru

肝再生機序解析の現状(正常肝、加齢肝、脂肪肝)

肝脏再生机制分析现状（正常肝脏、衰老肝脏、脂肪肝）

• 发表时间: 2011
• 作者: Kazumi Kasahara;Satoshi Tanaka;Takashi Hanakawa;Atsushi Senoo;Manabu Honda;笠原和美;Shibasaki S;Qiao H;Shibasaki S;Wakayama K;芳賀 早苗;芳賀早苗;Kenji Wakayama;Michitaka Ozaki;Susumu Shibasaki;Kazuhiro Mino;Kazuhiro Mino;Sanae Haga;Toshiaki Takezawa;芳賀 早苗;Haga Sanae;Sanae Haga;Michitaka Ozaki;Sanae Haga;Sanae Haga;芳賀 早苗;尾崎倫孝;尾崎倫孝;芳賀早苗;旭火華;柴崎晋;深井原;芳賀早苗;尾崎倫孝
• 通讯作者: 尾崎倫孝

マウス肝グラフトにおける急性拒絶反応の生体イメージング

小鼠肝移植急性排斥反应的活体成像

• 发表时间: 2010
• 作者: Kazumi Kasahara;Satoshi Tanaka;Takashi Hanakawa;Atsushi Senoo;Manabu Honda;笠原和美;Shibasaki S;Qiao H;Shibasaki S;Wakayama K;芳賀 早苗;芳賀早苗;Kenji Wakayama;Michitaka Ozaki;Susumu Shibasaki;Kazuhiro Mino;Kazuhiro Mino;Sanae Haga;Toshiaki Takezawa;芳賀 早苗;Haga Sanae;Sanae Haga;Michitaka Ozaki;Sanae Haga;Sanae Haga;芳賀 早苗;尾崎倫孝;尾崎倫孝;芳賀早苗;旭火華;柴崎晋;深井原;芳賀早苗;尾崎倫孝;Sanae Haga;深井原;藤好真人
• 通讯作者: 藤好真人