細胞内Ca2+と活性酸素が誘導するプログラム細胞死による肝虚血再灌流傷害の新展開

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本研究は虚血および再灌流時に肝細胞内で引き起こされる『活性酸素』、『細胞内カルシウムイオン』、『（ネクローシス様）プログラム細胞死』に着目し、これまでの概念では説明しきれない肝傷害誘導機序の存在を明らかにすることを目的とする。特に肝傷害の維持・拡大におおきく関わる再灌流後中～後期の持続的な肝傷害に着目し、新たな標的分子・機序を導き出す意義を持つ。本研究では① 酸化ストレスによる制御、②細胞内カルシウムイオン-CaMKⅡによる制御、③両細胞死経路の相互作用と相違、④肝虚血/再灌流モデルにおける各細胞死の解析、以上の段階に分けて研究を進めているが、本年度は前年度から引き続いている項目から検討を進めた。肝虚血/再灌流マウスモデルを用いた検討：ターゲットを抑制した条件で肝虚血/再灌流モデルの肝傷害の検討を進めた。本検討では分子のターゲットを阻害する手法を用い検討を行っているが、データのばらつきが確認されたため再検討を進めるとともに、他の手法および条件検討を進めた。細胞内カルシウムイオン-CaMKⅡによる制御：ネクロプトーシスと他のプログラム細胞死とのかかわりについて解析を進めるとともに、これまで得られたの成果とりまとめと報告を行った。また検討の中で、細胞の低酸素/再酸素化時に「酸化ストレス/Ca2+/プログラム細胞死」をつなぐ分子のかかわりが示唆されたため、これに関する情報収集を開始した。両細胞死経路の相互作用と相違に関する検討：各プログラム細胞死の重要性・機能性を検討するためのツールの開発を進めているが、細胞死誘導因子について、細胞死誘導ターゲットをもちいたツールを作製し、その機能性確認を行った。本年度は昨年度から引き続いた項目を中心に研究を進めることができた。また、新しいツールの利用や関与が考えられる分子の検討準備に取り掛かることもでき、新しい段階へ検討を進めることができた。