炎症反応における遺伝子発現パターンを決定するIκB－ζの刺激特異的転写後制御機構

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転写制御因子IκB-ζは、免疫系の様々な細胞において必須の役割を担っていることが明らかとなっていた。しかし、B細胞においてはその機能は未だ不明であったため、B細胞におけるIκB-ζの機能についてIκB-ζ欠損マウスを用いて解析した。まず、抗体産生について解析を行った。IκB-ζ欠損マウスはT細胞依存性抗原、T細胞非依存性抗原タイプ1に対する抗体が正常に誘導される一方、T細胞非依存性抗原タイプ2のTNP-LPSを抗原として投与した際は抗原特異的な抗体産生が著しく損なわれていた。この原因を解析する目的で、抗体産生までの重要なステップである増殖、形質細胞分化、クラススイッチを解析した結果、IκB-ζ欠損B細胞は、LPS刺激に伴う増殖、形質細胞分化、クラススイッチすべてが低下していた。さらに形質細胞分化が低下する理由として、形質細胞分化の鍵となる制御因子Blimp-1の発現がIκB-ζ欠損により誘導されない事を明らかにした。またクラススイッチにおいても、組換え酵素であるAicdaの発現がIκB-ζ欠損によって顕著に低下している事を明らかにした。続いて、IκB-ζによるAicdaの発現制御機構を解析した。過去の報告からAicdaの発現制御において、種間で保存された4か所の遺伝子領域が重要である事が明らかとなっている。IκB-ζ欠損B細胞におけるこれらの領域のヒストンアセチル化をクロマチン免疫沈降により解析した結果、転写開始点近傍領域とイントロンにおけるアセチル化が減少していた。これまでT細胞依存性抗原とT細胞非依存性抗原による抗体産生において、Aicdaの発現誘導に伴うクラススイッチは同様の機構により制御されていると考えられてきた。IκB-ζのような転写を制御する因子が抗原刺激特異的に機能し、抗体産生を制御する機構はこれまでの概念を覆す重要な発見であると考えている。