カルシンテニン/アルカデインファミリーによる記憶・学習制御の分子機構の解明

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本研究では、動物の行動を分子・細胞レベルで理解するために非常に優れたモデル生物である線虫C.エレガンスを研究対象とし、哺乳類のカルシンテニン/アルカデインの相同タンパク質であるCASY-1が塩濃度と飢餓を関連づける連合学習にどのように関わっているかを解析した。casy-1変異体に対するサプレッサースクリーニングの結果、casy-1とインシュリン/PI3-キナーゼ経路の間に遺伝学的相互作用が存在することが明らかとなった。casy-1変異体では、水溶性化学物質を感知する主要な感覚神経であるASER神経において、インシュリン/IGF-1受容体ホモログDAF-2の新奇アイソフォームの軸索への局在が消失することを見出した。さらなる解析によりCASY-1はキネシン-1複合体とDAF-2と相互作用するリンカーとして働くことでDAF-2の軸索輸送、ひいてはシナプス伝達の制御に関わることが示唆された。さらにRas-MAPK経路がキネシン-1複合体の構成因子であるKLC-2を標的とすることでDAF-2の軸索輸送を制御することがわかった。これらの結果は、インシュリン/IGF-1受容体に機能の多様性が付与される新奇メカニズムを明らかにするとともに、ともにヒトの記憶や神経変性疾患に関わることが報告されているインシュリン/PI3-キナーゼ経路とカルシンテニン/アルカデインの密接な関係性を強く示唆するものである。