Spredのがん抑制遺伝子としての機能解明とがん幹細胞における役割の解明

阐明 Spred 作为抑癌基因的功能及其在癌症干细胞中的作用

• 批准号: 10J08350
• 负责人: 石埼 卓馬
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J08350/
• 关键词: サイトカイン; ERK; Spred1; 造血幹細胞; シグナル伝達; ノックアウトマウス; チロシンキナーゼ; 樹状細胞; マイクロRNA126; 肥満細胞; IgE; 骨髄細胞

マウスにおいて造血幹細胞(HSC)およびほとんどの血球系細胞にSpred-1、Spred-2は発現している。幹細胞因子(SCF)などの幹細胞因子のシグナルの負の制御因子であるSpredは白血病発症および幹細胞維持に寄与する可能性が高く,これらを明らかにすることが,本研究の目的である。平成22年度にTie2CreマウスとSpred1-floxマウスを交配し、血球血管特異的Spred1欠損(cKO)マウスを作製した。その結果皮下肥満細胞の数が15倍ほど増加していることを観察した。Spred1欠損BMMCsはIL3,SCFに対する増殖が亢進しており、IgE-Fcεレセプター刺激に対するIL6、TNFα、IL13の産生が亢進していた。これらではERKのリン酸化亢進を認めた。しかしin-vitroのコロニーアッセイではSpred1 cKOマウス由来の骨髄で特にコロニー系性能の増加はみられなかった。Spred2の相補的な影響をみるために本年度はSpred-2KOマウスと交配させてSpred-1(f/f)Spred-2KOマウスの作製を行った。Tie2CreSpred1 cKOSpred2+/-マウスは正常に生まれて来て交配能力もあるが、このマウス同士を交配して得られるSpredlcKOSpred2-/-マウスは非常に数が少なく一部出産早期に死亡している可能性が示唆される。また生存したSpred1 cKOSpred2-/-マウスは正常に発育するものの不妊であり、子孫を残すことができなかった。現在のところその原因は不明である。一方LysMCreマウスを用いてマクロファージ特異的にSpred1を欠損するLysMCre-Spred1 cKOSpred2-/-マウスも作製したがこれまでマクロファージの異常は観察されておらずSpred1,Spred2はマクロファージにおいては重要な機能は果たしていないと考えられた。

マ ウ ス に お い て hematopoietic stem cell (HSC) お よ び ほ と ん ど の blood cell に Spred - 1, 2 は Spred - 発 now し て い る. Stem cell factor (SCF) な ど の stem cell factor の シ グ ナ ル の negative の suppression factor で あ る Spred 発 は leukemia disease お よ び stem cells maintain に send す likely が る く, こ れ ら を Ming ら か に す る こ と が, this research purpose の で あ る. In Heisei 22, にTie2Cre ウスと ウスと spred1-flox ウスを ウスを mating seed, blood cell-specific Spred1 deficiency (cKO) ウスを production seed た. Youdaoplaceholder0 <s:1> results: the number of subcutaneous hypertrophic cells <e:1> が15 times ほ た increases <s:1> て る る とを観 とを観 and た た. Spred1 owe loss BMMCs は IL3, SCF に す seaborne る raised colonization が hyperthyroidism し て お り, IgE - Fc epsilon レ セ プ タ ー stimulus に す seaborne る IL6, TNF alpha, IL13 の produce が hyperthyroidism し て い た. Youdaoplaceholder0 れらで ERK リ リ hyperacidification を めた. し か し - in vitro の コ ロ ニ ー ア ッ セ イ で は Spred1 cKO マ ウ ス origin の bone marrow で, に コ ロ ニ ー system performance の raised plus は み ら れ な か っ た. Spred2 の phase of な influence を み る た め に this year は Spred to 2 ko マ ウ ス と mating さ せ て (f/f) Spred Spred - 1-2 ko マ ウ ス の cropping を line っ た. Tie2CreSpred1 cKOSpred2 + / - マ ウ ス は born normal に ま れ て ability to mate with て も あ る が, こ の マ ウ ス mating with "を し て have ら れ る SpredlcKOSpred2 - / - マ ウ ス は very less number of に が な く produce a に early death し て い が る possibility in stopping さ れ る. ま た survival し た Spred1 cKOSpred2 - / - マ ウ ス は normal に 発 yukon す る も の の is not a perfect で あ り, sons を residual す こ と が で き な か っ た. Now と と ろそ ろそ と the cause is である unknown である. One party LysMCre マ ウ ス を with い て マ ク ロ フ ァ ー ジ specific に Spred1 を owe loss す る LysMCre - Spred1 CKOSpred2 - / - マ ウ ス も cropping し た が こ れ ま で マ ク ロ フ ァ ー ジ の abnormal は 観 examine さ れ て お ら ず Spred1, Spred2 は マ ク ロ フ ァ ー ジ に お い て は important function of な は fruit た し て い な い と exam え ら れ た.

项目成果

Legius syndrome in fourteen families.

• DOI: 10.1002/humu.21404
• 发表时间: 2011-01
• 期刊: HUMAN MUTATION
• 影响因子: 3.9
• 作者: Denayer, Ellen;Chmara, Magdalena;Brems, Hilde;Kievit, Anneke Maat;van Bever, Yolande;Van den Ouweland, Ans M. W.;Van Minkelen, Rick;de Goede-Bolder, Arja;Oostenbrink, Rianne;Lakeman, Phillis;Beert, Eline;Ishizaki, Takuma;Mori, Tomoaki;Keymolen, Kathelijn;Van den Ende, Jenneke;Mangold, Elisabeth;Peltonen, Sirkku;Brice, Glen;Rankin, Julia;Van Spaendonck-Zwarts, Karin Y.;Yoshimura, Akihiko;Legius, Eric
• 通讯作者: Legius, Eric

miR126 positively regulates mast cell proliferation and cytokine production through suppressing Spred1

• DOI: 10.1111/j.1365-2443.2011.01529.x
• 发表时间: 2011-07-01
• 期刊: GENES TO CELLS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Ishizaki, Takuma;Tamiya, Taiga;Yoshimura, Akihiko
• 通讯作者: Yoshimura, Akihiko

Spred1 as a negative regulator for mast cell proliferation and cytokine production.

Spred1 作为肥大细胞增殖和细胞因子产生的负调节因子。

• 发表时间: 2010
• 作者: 山口裕希;田村康裕;島圭介;辻敏夫;佐野佑子;神鳥明彦;佐古田三郎;Takuma Ishizaki
• 通讯作者: Takuma Ishizaki