生体内における上皮管構造の形成と伸長の制御機構

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多くの管状組織が構築される際、組織伸長と細胞上皮化(管腔化)が協調的に進行することで適切な管形成が成されるが、これらのプロセスを制御する仕組みについては不明な点が多い。本研究では、単純な構造を持つトリ胚のウォルフ管(Wolffian duct、以下「WD」)を生体内のモデルとして解析を行ってきた。昨年度までにWD特異的な遺伝子操作法を中心とした解析系を用いて、WD先端部の細胞が、周囲組織から分泌されるFGF8に誘引されることにより、WDが伸長することを明らかにした。今年度は、得られた知見をさらに発展させ、主に以下の2つの結果を得た。(1)Ras/MAPK経路の活性化はWD伸長に必要である…WD伸長にはFGFシグナル下流のどの経路が寄与するかを調べる為に、それぞれの経路の阻害剤をWDに作用させた。Ras/MAPK経路の阻害剤PD184352を作用させた際、WD伸長が妨げられたことから、FGF下流でRas/MAPK経路が活性化することが伸長に必要であることがわかった。(2)Ras/MAPK経路はWD細胞の形態を制御する…Ras/MAPK経路がどのような細胞挙動を制御し、WD伸長に関わるか調べるため、Rasの過剰発現および機能抑制実験を行った。その結果、Ras活性化細胞では仮足の活発化が観察された一方で、Ras抑制細胞では仮足が著しく減少した。このことから、FGFはRas∠MAPK経路を介して細胞形態を制御し、WD細胞の移動、細胞上皮化に重要な働きを担うことがわかった。また今年度は、管組織が適切なサイズ(長さ・管腔径)を獲得するために不可欠である細胞分裂方向についても解析を開始した。これまで、伸長中のWDでは細胞が伸長軸とほぼ平行に分裂し、組織伸長に寄与する可能性を示す結果を得ている。加えて、やはりFGFシグナルが分裂方向を規定することを示唆するデータも得た。