cIAP1のユビキチン化を利用した標的タンパク質分解誘導剤の開発とその応用

私の特別研究員としての研究課題は「cIAP1のユビキチン化を利用した標的タンパク質分解誘導剤の開発とその応用」であるが、当初はAR(androgen receptor)およびER(estrogen receptor)を標的としたタンパク質分解誘導剤の創製を目標としていた。実際には比較的早い段階で目的が達成できたため、より複雑なタンパク質分解誘導剤の合成のための技術獲得と天然由来化合物に対する本法の拡張を目指し、研究を遂行した。具体的には高い抗菌活性を有するが、全合成が報告されていない天然由来化合物、ククミンB(cucumin B)の全合成研究を行った。また、全合成達成後には、ククミンBとcIAP1に結合するベスタチン類縁体をリンカーで連結させた化合物を合成し、タンパク質分解誘導剤としての応用研究を目指すべく研究に着手した。これはタンパク質分解技術を用いて、連結化合物によって分解されるタンパク質を特定することでククミンBの生体内標的タンパク質の同定を目標とした応用研究である。ククミンBの全合成計画であるが、シクロプロパンケタールを用いた[3+2]分子内環化付加反応を鍵反応とし、購入可能な化合物よりおよそ15工程で全合成を行うことを計画した。鍵反応である分子内環化付加反応に用いる基質合成において、その中間体化合物が不安定性を示し、本中間体の合成が困難であった。種々合成法を検討した結果、本中間体合成は達成できたものの、現在のところさらに合成を進めるほどの量は確保できていない。

私の特別研究員としての研究課題は「cIAP1のユビキチン化を利用した標的タンパク質分解誘導剤の開発とその応用」であるが、当初はAR(androgen receptor)およびER(estrogen receptor)を標的としたタンパク質分解誘導剤の創製を目標としていた。実際には比較的早い段階で目的が達成できたため、より複雑なタンパク質分解誘導剤の合成のための技術獲得と天然由来化合物に対する本法の拡張を目指し、研究を遂行した。具体的には高い抗菌活性を有するが、全合成が報告されていない天然由来化合物、ククミンB(cucumin B)の全合成研究を行った。また、全合成達成後には、ククミンBとcIAP1に結合するベスタチン類縁体をリンカーで連結させた化合物を合成し、タンパク質分解誘導剤としての応用研究を目指すべく研究に着手した。これはタンパク質分解技術を用いて、連結化合物によって分解されるタンパク質を特定することでククミンBの生体内標的タンパク質の同定を目標とした応用研究である。ククミンBの全合成計画であるが、シクロプロパンケタールを用いた[3+2]分子内環化付加反応を鍵反応とし、購入可能な化合物よりおよそ15工程で全合成を行うことを計画した。鍵反応である分子内環化付加反応に用いる基質合成において、その中間体化合物が不安定性を示し、本中間体の合成が困難であった。種々合成法を検討した結果、本中間体合成は達成できたものの、現在のところさらに合成を進めるほどの量は確保できていない。