クリックケミストリーに基づく生物活性化合物創製法の確立

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一般に取り扱いが容易な低分子性生物活性化合物は、ケミカルバイオロジー研究において有用なツールとなり、その標的が疾患関連タンパク質であれば、医薬品候補化合物にもなる。しかし、そのような化合物の創製は、通常、多大なコストと時間、労力が必要となる。そこで、所望の活性を有する化合物を簡便かつ効率的に創製するための方法論として、クリックケミストリーを基盤とする低分子性生物活性化合物の創製法を考案した。本研究では、本方法論の有用性を検証するとともに、様々な生物活性化合物としての酵素阻害薬やタンパク質分解誘導剤を創製する。具体的には、クリック反応に基づくライブラリー構築・評価による化合物探索法（手法①）、細胞内クリック反応を利用したタンパク質分解誘導剤（PROTAC）最適化法（手法②）、click-and-release反応を利用したがん細胞選択的薬物放出法（手法③）にて、エピジェネティクス関連タンパク質の阻害薬、もしくは、PROTACを創製する。令和4年度は、上述の手法①に関して、特定のヒストン脱メチル化酵素を選択的に阻害する化合物の同定を行うために、クリック反応に基づくヒストン脱メチル化酵素阻害薬用フォーカストライブラリーを構築した。クリック反応で連結される各種フラグメントを合成し、ライブラリー構築に成功した。また、上述の手法②に関して、細胞内クリック反応を利用したタンパク質分解誘導剤の最適化法の有用性を検証するために、クリック反応で連結される各種フラグメントの合成を行った。