創薬標的をめざしたコレステロール生合成の新規調節機構の解明

私はスクアレンエポキシダーゼ活性を促進する因子SPF (supernatant protein factor)がコレステロールの生合成をどのような機構で促進するのか分子レベルで詳細に解析すること、およびSPFが高コレステロール薬の新規創薬標的となるかを解明することを目指した。その結果、apoEとSPFのダブルKOマウスではapoEKOマウスに比べ血中コレステロールレベルが約60%へ有意に低下していることが分かった。しかし血中トリグリセリドレベルには影響を与えなかった。また、apoEKOマウスでは動脈壁に脂質の蓄積を伴う典型的な動脈硬化層が認められたのに対して、ダブルKOマウスでは脂質の蓄積が著しく軽減していることを見出した。SPFの研究を進行するとともに、私は、動脈硬化症の予防因子として注目される脂質であるω3系脂肪酸のドコサヘキサエン酸(DHA)にも興味をもち、解析を開始している。私はDHA由来の新規活性脂質を探索するためにLC-MS/MSを用いてDHA代謝物の定量分析系を確立し、マウスのザイモザン腹膜炎において腹腔内に浸潤した細胞から刺激依存的に生成するDHA代謝物のメタボローム解析を行った。その結果、DHAの14位と20位が水酸化された新規代謝物14,20-diHDoHEが既知の抗炎症代謝物であるプロテクチンD1(PD1:10,17-diHDoHE)と同程度生成し、腹膜炎においてPD1に匹敵する好中球浸潤抑制活性を有することを明らかにした。さらに、この新規代謝物が12/15-リポキシゲナーゼ(12/15-LOX)依存的に生成することを見出し、アレルギー性喘息モデルにおいて、12/15-LOXKOマウスでは症状が悪化すること、KOマウスに14,20-diHDoHEを投与することにより野性型と同程度のレベルまで症状が改善することを見出した。

私はスクアレンエポキシダーゼ活性を促進する因子SPF (supernatant protein factor)がコレステロールの生合成をどのような機構で促進するのか分子レベルで詳細に解析すること、およびSPFが高コレステロール薬の新規創薬標的となるかを解明することを目指した。その結果、apoEとSPFのダブルKOマウスではapoEKOマウスに比べ血中コレステロールレベルが約60%へ有意に低下していることが分かった。しかし血中トリグリセリドレベルには影響を与えなかった。また、apoEKOマウスでは動脈壁に脂質の蓄積を伴う典型的な動脈硬化層が認められたのに対して、ダブルKOマウスでは脂質の蓄積が著しく軽減していることを見出した。SPFの研究を進行するとともに、私は、動脈硬化症の予防因子として注目される脂質であるω3系脂肪酸のドコサヘキサエン酸(DHA)にも興味をもち、解析を開始している。私はDHA由来の新規活性脂質を探索するためにLC-MS/MSを用いてDHA代謝物の定量分析系を確立し、マウスのザイモザン腹膜炎において腹腔内に浸潤した細胞から刺激依存的に生成するDHA代謝物のメタボローム解析を行った。その結果、DHAの14位と20位が水酸化された新規代謝物14,20-diHDoHEが既知の抗炎症代謝物であるプロテクチンD1(PD1:10,17-diHDoHE)と同程度生成し、腹膜炎においてPD1に匹敵する好中球浸潤抑制活性を有することを明らかにした。さらに、この新規代謝物が12/15-リポキシゲナーゼ(12/15-LOX)依存的に生成することを見出し、アレルギー性喘息モデルにおいて、12/15-LOXKOマウスでは症状が悪化すること、KOマウスに14,20-diHDoHEを投与することにより野性型と同程度のレベルまで症状が改善することを見出した。