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ケミカルバイオロジーによるγセクレターゼモジュレーターGSM-1の作用機序の解明

利用化学生物学阐明 γ-分泌酶调节剂 GSM-1 的作用机制

基本信息

批准号：
10J10622
负责人：
大木優
金额：
$ 0.9万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病の根本的治療薬として期待されるγセクレターゼモジュレーターの作用機序の解明を目指し、脳移行性の高く、Aβ42産生を特異的に減少させるGSM-1(Page et al.,2008 JBC)の作用機序の解明を目指し、研究を遂行した。ケミカルバイオロジー的手法を駆使し、我々はGSM-1がγセクレターゼ活性中心サブユニットであるプレセニリン1(PS1)の第一膜貫通領域(TMD1)に結合し、構造変化を誘起し作用することを見出した。平成23年度は母骨格が異なり、Aβ42産生を上昇させる、逆の薬理作用を持つGSMであるFenofibrateに着目して実験を遂行した。Fenofibrateを基に光親和性標識プローブFen-Bの合成し光神話性標識実験を行ったところ、GSM-1と同様にPS1の第一膜貫通領域に結合することを明らかにした。またSCAMにより、FenofibrateがTMD1の細胞質側領域に特異的に構造変化を惹起することを見出した。すなわち、PS1の第一膜貫通領域はGSMの結合および薬理作用に必要であり、γセクレターゼ切断機構においてAβ42産生活性の特異的な制御をする可能性が考えられた。その分子機構の詳細を検討したところ、第一膜貫通領域がAβ42およびその前駆体として考えられているAβ45と特異的に結合することを見出した。更に、GSM-1およびFenofibrate処理によりこの結合は調節されることを見出した。これらの結果から、GSMは第一膜貫通領域とAβとの結合に影響をあたえることで、AβがYセクレターゼ内で切断を受けるプロセスを調節し、最終的にAβ42産生量が変化すると考えられた。本研究成果により、これまで全く不明であったAβ42産生機構について、2種類のGSMの結合部位から得られた知見を基に、第一膜貫通領域の重要性を明らかにし、GSMの標的分子領域であることを示すことができた。今後のAD治療薬のラショナルデザインにおいて大きく貢献する成果であり、社会的にも重要な研究成果である。

The fundamental therapeutic mechanism of the disease is expected to clarify the mechanism of action, increase the mobility, and specifically reduce the production of Aβ42 (Page et al., 2008 JBC), the role of the mechanism of understanding, research and implementation. The first membrane penetration region (TMD1) of GSM-1(PS1) is combined with the first membrane penetration region (TMD1) of GSM-1(PS1), and the structural transformation is induced. In 2013, the production of Aβ42 increased, and the adverse effects of Fenofibrate increased. Fenofibrate base photoaffinity labeling Fen-B photoaffinity labeling GSM-1 and PS1 photoaffinity labeling SCAM, Fenofibrate and TMD1 are the most common types of cytoplasm-specific proteins. The first membrane penetration region of PS1 is necessary for the binding and biological action of GSM. The possibility of specific inhibition of Aβ42 activity in the cleavage mechanism is examined. A detailed analysis of the molecular structure of the first membrane through the domain of Aβ42 and Aβ45 is presented. GSM-1 and Fenofibrate processing are the most important components of this process. As A result, GSM has adjusted the first membrane penetration area and Aβ binding effect, and finally the Aβ42 production amount has changed. The results of this study are as follows: the mechanism of Aβ42 production is unknown, the binding sites of two types of GSM are known to be the basis of understanding, the importance of the first membrane penetration domain is clear, and the molecular domain of GSM is indicated. The future of AD treatment will contribute greatly to the development of society.