ケミカルバイオロジーによるγセクレターゼモジュレーターGSM-1の作用機序の解明

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アルツハイマー病の根本的治療薬として期待されるγセクレターゼモジュレーターの作用機序の解明を目指し、脳移行性の高く、Aβ42産生を特異的に減少させるGSM-1(Page et al.,2008 JBC)の作用機序の解明を目指し、研究を遂行した。ケミカルバイオロジー的手法を駆使し、我々はGSM-1がγセクレターゼ活性中心サブユニットであるプレセニリン1(PS1)の第一膜貫通領域(TMD1)に結合し、構造変化を誘起し作用することを見出した。平成23年度は母骨格が異なり、Aβ42産生を上昇させる、逆の薬理作用を持つGSMであるFenofibrateに着目して実験を遂行した。Fenofibrateを基に光親和性標識プローブFen-Bの合成し光神話性標識実験を行ったところ、GSM-1と同様にPS1の第一膜貫通領域に結合することを明らかにした。またSCAMにより、FenofibrateがTMD1の細胞質側領域に特異的に構造変化を惹起することを見出した。すなわち、PS1の第一膜貫通領域はGSMの結合および薬理作用に必要であり、γセクレターゼ切断機構においてAβ42産生活性の特異的な制御をする可能性が考えられた。その分子機構の詳細を検討したところ、第一膜貫通領域がAβ42およびその前駆体として考えられているAβ45と特異的に結合することを見出した。更に、GSM-1およびFenofibrate処理によりこの結合は調節されることを見出した。これらの結果から、GSMは第一膜貫通領域とAβとの結合に影響をあたえることで、AβがYセクレターゼ内で切断を受けるプロセスを調節し、最終的にAβ42産生量が変化すると考えられた。本研究成果により、これまで全く不明であったAβ42産生機構について、2種類のGSMの結合部位から得られた知見を基に、第一膜貫通領域の重要性を明らかにし、GSMの標的分子領域であることを示すことができた。今後のAD治療薬のラショナルデザインにおいて大きく貢献する成果であり、社会的にも重要な研究成果である。