担持薬剤の徐放及び治療効果をOMRIによりトレースできる抗がん剤キャリアの開発

MRIは、造影剤を利用することで興味のある組織の撮像が可能であるが、感度の低さから、高濃度の造影剤の投与を必要とする。ここで、MRI造影剤をデンドリマーなどの高分子に修飾すると、分子当たりの造影能が向上することが知られている(高分子効果)。またMRIの感度を向上させるシステムとして、オーバーハウザー効果MRI(OMRI)が研究されている。つまり、両者を併用すれば、今までにない高感度なMRIシステムが期待できる。昨年度は、ポリエチレングリコールを修飾したデンドリティックポリリジン(PEG-KG6)を基材として、ニトロキシルラジカルの結合様式を検討した。いずれのPEG-KG6誘導体もニトロキシルラジカル単体の造影能に及ばなかった。原因として、高分子効果とOMRIのシグナル増強効果を高めるファクターが相反することが示唆された。そこで本年度は、PEG-KG6にニトロキシルラジカル修飾するとOMRI造影能が低下することを利用し、腫瘍環境でPEG-KG6からニトロキシルラジカルが放出されて造影能がOFF/ON変化する、刺激応答性造影剤を開発した。腫瘍特異的に発現するウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ(uPA)で切断される基質ペプチドを介して、ニトロキシルラジカルをPEG-KG6に修飾し、腫瘍特異的OMRI造影剤を作製した。酵素処理し、OMRI造影能を評価したところ、シグナルの酵素応答的なOFF/ON変化が認められた。しかしながら、そのOMRI造影能はニトロキシルラジカル単体に及ばなかった。ニトロキシルラジカルに結合した断片ペプチドが、運動性を低下させたと考えられる。切断後のニトロキシルラジカルの運動性が高く保たれる結合様式を利用することが、高い造影能を持つ組織特異的なOMRI造影剤の設計に重要であることが明らかとなった。

MRIは、造影剤を利用することで興味のある組織の撮像が可能であるが、感度の低さから、高濃度の造影剤の投与を必要とする。ここで、MRI造影剤をデンドリマーなどの高分子に修飾すると、分子当たりの造影能が向上することが知られている(高分子効果)。またMRIの感度を向上させるシステムとして、オーバーハウザー効果MRI(OMRI)が研究されている。つまり、両者を併用すれば、今までにない高感度なMRIシステムが期待できる。昨年度は、ポリエチレングリコールを修飾したデンドリティックポリリジン(PEG-KG6)を基材として、ニトロキシルラジカルの結合様式を検討した。いずれのPEG-KG6誘導体もニトロキシルラジカル単体の造影能に及ばなかった。原因として、高分子効果とOMRIのシグナル増強効果を高めるファクターが相反することが示唆された。そこで本年度は、PEG-KG6にニトロキシルラジカル修飾するとOMRI造影能が低下することを利用し、腫瘍環境でPEG-KG6からニトロキシルラジカルが放出されて造影能がOFF/ON変化する、刺激応答性造影剤を開発した。腫瘍特異的に発現するウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ(uPA)で切断される基質ペプチドを介して、ニトロキシルラジカルをPEG-KG6に修飾し、腫瘍特異的OMRI造影剤を作製した。酵素処理し、OMRI造影能を評価したところ、シグナルの酵素応答的なOFF/ON変化が認められた。しかしながら、そのOMRI造影能はニトロキシルラジカル単体に及ばなかった。ニトロキシルラジカルに結合した断片ペプチドが、運動性を低下させたと考えられる。切断後のニトロキシルラジカルの運動性が高く保たれる結合様式を利用することが、高い造影能を持つ組織特異的なOMRI造影剤の設計に重要であることが明らかとなった。