過栄養時代におけるエネルギー代謝の恒常性維持機構の解明

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体重増加に伴い個体に生じる変化を解析するために、マウスを高脂肪食で飼育することで体重増加を促進させ、その過程での経時的解析した。食餌誘導性易肥満モデルマウス(C57BL/6Jマウス)では、肥満が形成される以前(高脂肪食負荷1週目)から負荷8週にわたり、肝糖代謝の律速酵素Glucokinase (GK)の発現有意に上昇することを見出した。一方、肥満抵抗性マウス(SWR/Jマウス)では、肝臓GK発現上昇は軽度にとどまった。肝臓特異的にGKを過剰する発現トランスジェニックマウスは肥満の表現型を示すことや、肥満2型糖尿病患者の肝臓GK活性は上昇しているという過去の報告などから、肝臓GKを肥満形成に関与する候補として着目した。そこで、アデノウイルスベクターを用いてマウスの肝臓選択的にGKを過剰発現させたところ、GK発現量依存的に、遠隔組織である褐色脂肪組織(brown adipose tissue : BAT)における脱共役蛋白(uncoupling protein-1 : UCP1)の発現が抑制され、適応熱産生能が低下し、体重増加が促進した。神経切断実験からは、この肝臓-BAT組織間連関は、迷走神経肝臓枝を含む神経経路を介して誘導されることが明らかとなった。以上より、肝臓における糖代謝の変化が、BAT熱産生を調節していること、および、その機序として臓器間神経ネットワークが関与していることが明らかとなった。また、マウス系統間にみられる肝臓GK発現誘導の違いが、肥満素因を規定する可能性が示唆された。近年、ヒト成人においても代謝活性のあるBATが存在し、BATの量はBMIと逆相関の関係にあることが報告された。肥満患者の肝臓GI(活性が上昇しているとの報告と併せると、ヒト成人においても肝臓-BAT組織間連関が機能している可能性があると考えられる。