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生理活性脂質受容体の細胞内輸送メカニズム解明

阐明生物活性脂质受体的细胞内转运机制

基本信息

批准号：
21659060
负责人：
中村元直
金额：
$ 1.98万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、G蛋白質共役型受容体(GPCR)の細胞内輸送や遺伝子発現などを制御することによって細胞表面発現量をコントロールすることを目的とする。平成22年度は、血小板活性化因子受容体(PAFR)を材料としたGPCR共通アミノ酸残基の小胞体(ER)搬出時における重要性に関する研究と、ロイコトリエンB4第一受容体(BLT1)の顆粒球系細胞株における遺伝子発現制御について以下の成果を得た。1) GPCRの膜貫通領域(TM)内にはGPCR間で保存されたアミノ酸残基が幾つか存在する。我々は、これら保存残基がGPCRの正しいフォールディングのために重要であることをPAFRを材料として明らかにした。即ち、保存残基に変異を導入したPAFRはER内貯留したが、特異的リガンドを薬理学的シャペロンとして作用させることでこの貯留PAFRが細胞膜へと移送されたことから、ER内貯留は構造異常に起因し、品質管理機構により搬出抑制されたと推察した。ところで、これら変異体の内、TM6内のPro^<247>変異体は膜表面に移行させたものをアゴニスト刺激した場合、その後の細胞内移送過程にも異常を有することがわかった。これらの成果は2報の論文(JBC, 285, 5931, 2010 ; IUBMB Life, 62, 453, 2010)と幾つかの学会にて報告した。2) 白血球特異的に発現しているBLT1の発現調節に関する研究を行った。白血病細胞森(HL-60)において、レチノイン酸刺激時のBLT1遺伝子発現上昇に関わる転写促進(エンハンサー)エレメントを特定し、さらにこのエレメントには、血球分化や成熟に寄与する事が報告されている転写因子AML1/Runx1が作用する事を明らかにした。このAML1によるBLT1の発現調節は、好中球だけではなくT細胞やマクロファージ等においても機能していると推測される。これらの成果は1報の論文(The FASEB J., 24, 3500, 2010)と幾つかの学会にて報告した。

The aim of this study was to control intracellular transport and gene expression of G protein co-receptor (GPCR) and to control cell surface expression. In 2007, the following results were obtained from the study on the importance of the transfer of PAFR (platelet activating factor receptor) materials to GPCR common acid residues into ER (ER) cells. 1)GPCR membrane penetration domain (TM) is the GPCR interval to preserve the existence of several acid residues. We have to preserve the residues of GPCR. That is, PAFR is stored in ER, and the mechanism of PAFR is different. In <247>this case, there is an abnormality in the intracellular transport process after stimulation of the membrane surface. 2 papers (JBC, 285, 5931, 2010 ; IUBMB Life, 62, 453, 2010). 2)Study on regulation of leukocyte specific expression in BLT1 Leukemia cell line (HL-60) is stimulated by acid and BLT1 gene expression increases. The effect of AML1/Runx1 gene on cell differentiation and maturation is also reported. The regulation of BLT1 expression in AML1 cells is not expected. The FASEB J., 24, 3500, 2010) A few days ago, the Institute of Science and Technology reported.