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ゲノム不安定性によってもたらされる細胞多能性獲得の新機能

基因组不稳定性带来的获得细胞多能性的新功能

基本信息

批准号：
21659066
负责人：
井倉正枝
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、TIP60ヒストンアセチル化酵素複合体によるH2AXのアセチル化とユビキチン化がピストンH2AXのクロマチンからの放出を促し、その放出が、新たなDNA損傷応答シグナルとして働くことを見出している。ゲノムの安定性に関与するp53を欠失させるとiPS細胞化の誘導効率が向上することが明らかにされたことから、ゲノムの不安定性が細胞の多能性獲得に関与することが示唆できる。本課題では、TIP60複合体によって制御されるヒストンH2AXのクロマチンからの放出とiPS細胞の効率化との関係を明確にし、細胞の可塑性を誘導する新規シグナルカスケードを提示することを目的とする。これまでの結果として、TIP60ヒストンアセチル化酵素活性を欠失させたTIP60変異体遺伝子を導入させたマウスMEF細胞においてiPS化の誘導効率を検討したが、当初、TIP60変異体遺伝子を導入したMEF細胞においてiPS細胞の誘導が抑制されるような結果を得ていたが、その後の再検討した結果有意な違いを認めることができず、TIP60は、iPS化の誘導には関与していないという結論になった。しかし、TIP60複合体およびヒストンH2AX複合体には、iPS誘導因子の一つであるKLF4が含まれることを明らかにしており、今後は、TIP60によるピストンH2AXのアセチル化がiPS細胞における多能性の維持に関与している可能性を探る予定である。TIP60によってアセチル化されるH2AXのアセチル化部位を変異させたH2AX変異遺伝子を導入したマウスMEF細胞においても同様に実験を行う。

We are looking forward to seeing the emergence of new DNA damage in the TP60-linked enzyme complex. The stability of iPS cells is related to the loss of p53, and the induction rate of iPS cells is increased. The purpose of this study is to clarify the relationship between the release of H2AX and the efficiency of iPS cells, and to provide new guidelines for the induction of cellular plasticity. The results showed that the TIP60 gene was introduced into MEF cells and the induction efficiency of iPS cells was examined. iPS and induction are closely related to the conclusion. KLF4 is a potent inhibitor of IPS-inducible factors. In the future, the possibility of IPS-inducible factors in IPS-inducible factors will be explored. TIP60 is the first to introduce H2AX into MEF cells.