分子生物学的及び生理学的手法を用いた抗精神病薬の心臓刺激伝導系に対する影響

点击翻译按钮获取中文摘要

抗精神病薬服薬者の心臓突然死は、法医剖検にても有意な所見が得られることが少ないために診断に苦慮することが多い。従って、抗精神病薬服薬時の心筋の機能的・分子病理学的変化を明らかにすることで新たな法医病理学的診断法・検査法を開発する目的で、本研究を企画した。心筋由来細胞HL-1でのChlrpromazine (Chl)添加後の超早期遺伝子群(IEGs)の発現を確認した。ついで、Chl投与マウスの心臓におけるIEGsの発現動態について検討を行った。Chl単回投与により心臓において、c-fos等の発現が増加していた。一方、c-jun等に増減は認められず、Chl単回投与ではIEGsに属する遺伝子でも発現に差異が生じることが推定される。また、1～4週間連日投与では、IEGsにおける発現は対照と同程度であり、明らかな増加は認められず、これらの時期での心臓におけるChl耐性の形成が示唆された。つまり、Chl継続投与により遺伝子発現状態が変化していることが推測される.そこで,細胞増殖等に関与するJak-Statシグナル伝達経路(JSSP)に着目し,HL-1においてセミアレイ法を用いてChl投与時の発現遺伝子の選択を行い、長期Chl投与マウスにて確認したところ、BCL211等8種類の遺伝子の発現が変動しており、いずれもapoptosis阻害に作用するものであり、長期Chl投与は心筋でのapoptosisを阻害するものと考える。また、MicroArray解析を行ったところ、約1000個の発現変動遺伝子が得られ、転写因子やK+チャンネル等に関連する遺伝子が変動していた。特に、Slow type群の発現量が増加し、Rapid type群は減少していた。この変化は、心筋の再分極時間(QT間隔)が延長しうること、つまり、長期Chl投与がQT延長を発症させうるような遺伝子発現を生じていることを推定させる。