上皮成長因子受容体遺伝子変異陽性肺癌の根治治療開発を目指した動物実験モデルの樹立

建立动物实验模型，旨在开发表皮生长因子受体基因突变阳性肺癌的根治性治疗方法

• 批准号: 21659209
• 负责人: 木浦 勝行
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659209/
• 关键词: 上皮成長因子受容体; 上皮成長因子受容遺伝子異; 遺伝子改変マウス; ドセタキセル; ジェムサイタビン; ゲフィチニブ; 動物実験モデル; 肺癌; EGFR; L858R; ヴィノレルビン

申請者らはヒト上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異を恒常的にマウス肺に発現させるため,2型肺胞上皮で特異的に作動するSPCプロモーターを使用し,二系統のEGFR遺伝子改変マウス(ヒトEGFR exon 21 L858R,マウスEGFR exon 19 del E748-A752)を樹立し,これらのマウスが前癌病変(異型性腺腫様過形成)を経て浸潤性腺癌を形成し癌死することを報告している。再再度ヒトEGFR del E746-A750導入遺伝子改変マウスの作製を試みたが残念ながら失敗しているため,EGFRチロシンリン酸化酵素阻害薬(TKI)ゲフィチニブの至適投与法を検討実験は,15-6週で癌死するマウスEGFR exon 19 del E748-A752遺伝子改変マウスを使用した。先行実験としてドセタキセル:DOC(15mg/kg),ジェムサイタビン:GEM(100 mg/kg)を週2回,4週間腹腔内投与し,腫瘍抑制効果,生存期間を検討し,11週でDOC群に良好な抗腫瘍効果が認められ,生存期間もDOC群(20w,24w,25w,27w)GEM群(18w,20w)であり,DOCをゲフィチニブとの異時性併用実験に使用した。EGFR遺伝子改変マウスを5匹ずつ5群に分けた。A群 無治療群:B群 ゲフィチニブ持続投与群(6週令よりゲフィチニブ5 mg/kg連日経口投与):C群 DOC単独投与:D群 DOC⇒ゲフィチニブ投与群:E群 ゲフィチニブ⇒DOC投与群を腫瘍死まで観察した。生存期間中央値はA群19w:B群 35w:C群 18w:D群 30w:E群 29wであった。現時点では,抗癌剤の毒性発現のためDOC併用群で期待された生存期間延長効果が得られず,ゲフィチニブ5mg/kg連日経口投与群が最も優れた生存期間を示した。

The applicant has been using EGFR gene variants in two systems, one for the development of lung cancer and one for the specific activation of type 2 lung epithelial cells.(EGFR exon 21 L858R, EGFR exon 19 del E748-A752) is reported as a pre-cancerous disease (atypical adenocarcinoma formation), invasive adenocarcinoma formation and cancer death. The EGFR del E746-A750 gene was introduced into the tumor cell and its production was tested again. The EGFR exon 19 del E748-A752 gene was used in the study of cancer death at 15 -6 weeks. The first two weeks of treatment with DOC(15mg/kg) and GEM(100 mg/kg) were given intraperitoneally for 4 weeks. The tumor inhibition effect was observed. The survival period was evaluated. The DOC group had good tumor inhibition effect at 11 weeks. The survival period was 20w,24w,25w,27w. The GEM group (18w,20w) was observed. EGFR gene mutation is a 5-point mutation. Group A No treatment group: Group B Survival period Central A group 19w:B group 35w:C group 18w:D group 30w:E group 29w At present, the toxicity of anticancer agents appears to be prolonged by group use, and the optimal survival period is shown by daily oral administration of 5mg/kg.

项目成果

Phase III Trial Comparing Docetaxel and Cisplatin Combination Chemotherapy With Mitomycin, Vindesine, and Cisplatin Combination Chemotherapy With Concurrent Thoracic Radiotherapy in Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: OLCSG 0007

• DOI: 10.1200/jco.2009.24.7577
• 发表时间: 2010-07-10
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
• 影响因子: 45.3
• 作者: Segawa, Yoshihiko;Kiura, Katsuyuki;Tanimoto, Mitsune
• 通讯作者: Tanimoto, Mitsune

Chemopreventive effects of gefitinib on nonsmoking-related lung tumorigenesis in activating epidermal growth factor receptor transgenic mice.

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-08-4205
• 发表时间: 2009-09
• 期刊: Cancer research
• 影响因子: 11.2
• 作者: K. Ohashi;N. Takigawa;Masahiro Osawa;E. Ichihara;Hiromasa Takeda;T. Kubo;Seiki Hirano;T. Yoshino;M. Takata;M. Tanimoto;K. Kiura

Chemopreventive effect of vandetanib on tumorigenesis in a mouse model of non-smoking related lung cancer

凡德他尼对非吸烟相关肺癌小鼠模型肿瘤发生的化学预防作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Kubo T;Ohashi K;Osawa M;Takeda H;Ichihara E;Fujii M;Kashihara H;Takigawa N;Tanimoto;Kiura K.
• 通讯作者: Kiura K.

Effect of gefitinib on N-nitrosamine-4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone induced lung tumorigenesis in A/J mice

• DOI: 10.1016/j.lungcan.2008.11.021
• 发表时间: 2009-09-01
• 期刊: LUNG CANCER
• 影响因子: 5.3
• 作者: Kishino, Daizo;Kiura, Katsuyuki;Tanimoto, Mitsune
• 通讯作者: Tanimoto, Mitsune

Early palliative care in non-small-cell lung cancer.

非小细胞肺癌的早期姑息治疗。

• 发表时间: 2010
• 期刊: N Engl J Med
• 作者: Ichihara E;Matsuoka J;Kiura K.
• 通讯作者: Kiura K.