口腔がんにおける重粒子線照射によるp53非依存アポトーシスのメカニズムの解明

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我々は、これまで変異型p53遺伝子を有するヒト歯肉扁平上皮癌細胞における高LET重粒子線(鉄線および炭素線)とX線の殺細胞効果及びアポトーシス誘導を調査し、重粒子線はたとえ変異型p53遺伝子を有するがん細胞においてもX線と比較して少ない線量で効率的にアポトーシスを誘導し感受性が高くなることを明らかにした。さらに、重粒子線によるアポトーシスはCaspase依存の経路を通っており、Caspase阻害剤を用いた実験によりCaspase8経路ではなくCaspase9経路を選択的に通りCaspase3を活性化しアポトーシスを誘導する可能性があることを明らかにし、炭素線を照射した細胞では、生存シグナルが抑制されることによりアポトーシスが誘導される可能性を考え、生存シグナルのメカニズムを明らかにするため、生存シグナルに関与するタンパク質をwestern blot法にて解析した。X線照射を行った細胞よりも、鉄線を照射した細胞でmTORおよびp70S6さらにCaspase9を抑制するAktが抑制され生存シグナルが抑制されるだけではなく、同時にアポトーシス経路を活性化することを明らかにした。本年度は、さらに放射線照射によって、Akt-mTORシグナル系に関連するタンパク質量は照射2-3時間後をピークにいずれも減少していることを明らかにした。さらに、等線量(2Gy)照射において、X線よりも鉄線を照射した場合の方がAkt、リン酸化Akt、mTOR、rpS6、リン酸化rpS6、Survivinいずれも細胞内タンパク質量が効率的に減少していること、等生存線量(X線:7Gy、鉄線:2Gy)においてもX線よりも鉄線を照射した場合の方がAktが減少しており、それによりアポトーシスが促進されていることが明らかとなった。