Roles of excitotoxicity in pathogenesis of degenerative neurological diseases

兴奋性毒性在退行性神经系统疾病发病机制中的作用

• 批准号: 22390173
• 负责人: KWAK Shin
• 金额: $ 11.98万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22390173/
• 关键词: 神経変性疾患; 筋萎縮性側索硬化症; 封入体; TDP-43; AMPA 受容体; カルシウム; カルパイン; AMPA受容体; 神経細胞死; 興奮性神経細胞死; ADAR2; RNA編集; コンディショナルノックアウトマウス; tamoxifen

Presence of intracellular inclusion body is a pathological hallmark of degenerative neurological diseases but how these inclusions are formed is largely unknown. TDP-43 is a composite protein of inclusions seen in motor neurons of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and cortical neurons of frontotemporal lobar degeneration (FTLD) patients. We found that calcium-dependent cysteine protease calpain specifically cleaved C-terminal regions of TDP-43, thereby generating aggregation-prone fragments. We did not find α-synuclein-, Aβ-, or tau-containing inclusions in the mutant mice with abnormal calcium signaling.

细胞内包涵体的存在是退行性神经系统疾病的病理标志，但这些包涵体如何形成在很大程度上是未知的。TDP-43是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的运动神经元和额颞叶变性（FTLD）患者的皮质神经元中观察到的包涵体的复合蛋白。我们发现，钙依赖性半胱氨酸蛋白酶钙蛋白酶特异性切割TDP-43的C-末端区域，从而产生易于聚集的片段。我们在钙信号异常的突变小鼠中没有发现含有α-突触核蛋白、Aβ或tau的包涵体。

项目成果

郭伸:「ALS,その早期診断とQOLの高い患者ケアのために」日経BP.

郭新：“为了 ALS 的早期诊断和高质量生活的患者护理”日经 BP。

Profound downregulation of the RNA editing enzyme ADAR2 in ALS motor neurons.

ALS 运动神经元中 RNA 编辑酶 ADAR2 显着下调。

• 发表时间: 2012
• 期刊: Neurobiol Dis
• 作者: 1.Hideyama T;Yamashita Y;H Aizawa;Tsuji S;Kakita A;Takahashi H; Kwak S
• 通讯作者: Kwak S

Novel etiologic and therapeutic strategies for neurodiseases : RNA editing enzyme abnormality in sporadic amyotrophic latral sclerosis.

神经疾病的新病因和治疗策略：散发性肌萎缩侧索硬化症中的 RNA 编辑酶异常。

• 发表时间: 2010
• 期刊: J Pharmacol Sci
• 影响因子: 3.5
• 作者: Hideyama T;Yamashita Y;Nishimoto Y;Suzuki T;Kwak S
• 通讯作者: Kwak S

TDP-43 pathology in sporadic ALS occurs in neurons lacking the RNA editing enzyme ADAR2

散发性 ALS 中的 TDP-43 病理发生在缺乏 RNA 编辑酶 ADAR2 的神经元中

• 发表时间: 2010
• 作者: Aizawa H;Sawada J;Hideyama T;Yamashita T;Kwak S
• 通讯作者: Kwak S

郭伸:海外文献紹介コメント「孤発性ALSにおけるTDP-43の病理は、RNA編集酵素ADAR2缺損運動ニューロンで発現する」TDP-43 pathology in sporadic ALS occurs in motor neurons lacking the RNA editing enzyme ADAR2. Aizawa H.et al.Acta Neuropathol.2010, 120, P75-84.

Nobu郭：国外文献介绍评论“散发性ALS中的TDP-43病理发生在缺乏RNA编辑酶ADAR2的运动神经元中。”Aizawa H.et al.Acta Neuropathol.2010，120，P75-84。