Production of camelid heavy-chain antibodies as specific enzyme inhibitors using new immunization strategies

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Ziel des Projekts ist die Herstellung von Enzym-inhibierenden Antiköpern durch Immunisierung von Neuwelt-Kameliden mit DNA und molekularen Bausätzen. Als Modellantigene werden Lumazin-Synthase (LS) und ADP-Ribosyltransferasen (ARTs) eingesetzt. LS ist ein polymeres hochimmunogenes Antigen, das als Carrier und Adjuvans zur verstärkten Induktion ART-spezifischer Antikörper benutzt wird. ARTs steuern wichtige Immunfunktionen wie die Lymphozytenaktivierung und -migration, indem sie ADP-Ribose von NAD auf bestimmte Zielproteine übertragen. Einige humanpathogene Infektionserreger (Cholera, Pertussis, Salmonellen u.a.) verursachen Krankheiten durch Sekretion von Toxin-ARTs. Bisher gibt es noch keine klinisch einsetzbaren ART-Inhibitoren. Ziel des Projekts ist die Herstellung von ART-Inhibitoren durch Nutzung der Fähigkeit von Kameliden-Antikörpern, lange fingerförmige Ausstülpungen auszuprägen, die in aktive Zentren hineinragen und diese inhibieren können. Die im Projekt zu erzeugenden ART-inhibierenden Antikörper bilden die Basis für die Entwicklung von ART-Inhibitoren, entweder durch gentechnische Modifikation der Antikörper selbst oder durch Nutzung der Antikörperbindungsstelle als Matrize für die molekulare Modellierung neuer chemischer Inhibitoren. Das Projekt wird die Protein-Design Kapazitäten der Kooperationspartner stärken und die Nutzung von Neuwelt-Kameliden als Werkzeuge zur Herstellung von Enzyminhibitoren fördern.