Molekulare Mechanismen der NAD-induzierten T-Zell Apoptose und der funktionellen Regulation vom Membranproteinen durch ADP-Ribosylierung

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Die NAD-abhängige ADP-Ribosylierung ist eine posttranslationale Protein-Modifikation. Über diesen Mechanismus entfalten Cholera-, Pertussis- und andere bakterielle Toxine ihre pathogene Wirkung. Unsere Arbeitsgruppe hat toxinverwandte ADP-Ribosyltransferasen (ART1-ART5) bei Säugetieren kloniert, die als sezernierte oder GPI-verankerte Ektoenzyme exprimiert werden. ART2 wird von ruhenden T-Zellen auf der Zelloberfläche exprimiert und nach T-Zell Aktivierung als aktives Enzym von der Zelloberfläche abgestoßen. Die Inkubation von ART2-exprimierenden T-Zellen mit NAD, dem ART-Substrat, führt zur ADP-Ribosylierung des P2X7 Purinoceptors, des Integrins LFA-1 und anderer Zellmembranproteine. Die ADP-Ribosylierung von P2X7 induziert die Öffnung von Membrankanälen, die Exposition von Phosphatidylserin, das Shedding von L-Selektin (CD62L) und kann sogar die Apoptose der Zelle auslösen. Ziel des beantragten Projekts ist es, die molekularen Mechanismen der Regulation von Membranproteinfunktionen durch ADP-Ribosylierung und der NAD-induzierten Apoptose zu klären. Von der Untersuchung ART2-defizienter und ART2-überexprimierender Mausstämme (ART2 k.o. und ART2 transgenene Mäuse) erwarten wir wichtige Hinweise auf die Rolle der Membranprotein-ADP-Ribosylierung für normale Immunreaktionen und für Autoimmunerkrankungen.