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Molekulare Mechanismen der NAD-induzierten T-Zell Apoptose und der funktionellen Regulation vom Membranproteinen durch ADP-Ribosylierung

NAD诱导T细胞凋亡的分子机制及ADP核糖基化对膜蛋白的功能调节

基本信息

批准号：
5435094
负责人：
Professor Dr. Friedrich Koch-Nolte
金额：
--
依托单位：
Institut für Immunologie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2004
资助国家：
德国
起止时间：
2003-12-31 至 2010-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5435094?language=en
关键词：
Molekulare Mechanismen der NAD induzierten

项目摘要

Die NAD-abhängige ADP-Ribosylierung ist eine posttranslationale Protein-Modifikation. Über diesen Mechanismus entfalten Cholera-, Pertussis- und andere bakterielle Toxine ihre pathogene Wirkung. Unsere Arbeitsgruppe hat toxinverwandte ADP-Ribosyltransferasen (ART1-ART5) bei Säugetieren kloniert, die als sezernierte oder GPI-verankerte Ektoenzyme exprimiert werden. ART2 wird von ruhenden T-Zellen auf der Zelloberfläche exprimiert und nach T-Zell Aktivierung als aktives Enzym von der Zelloberfläche abgestoßen. Die Inkubation von ART2-exprimierenden T-Zellen mit NAD, dem ART-Substrat, führt zur ADP-Ribosylierung des P2X7 Purinoceptors, des Integrins LFA-1 und anderer Zellmembranproteine. Die ADP-Ribosylierung von P2X7 induziert die Öffnung von Membrankanälen, die Exposition von Phosphatidylserin, das Shedding von L-Selektin (CD62L) und kann sogar die Apoptose der Zelle auslösen. Ziel des beantragten Projekts ist es, die molekularen Mechanismen der Regulation von Membranproteinfunktionen durch ADP-Ribosylierung und der NAD-induzierten Apoptose zu klären. Von der Untersuchung ART2-defizienter und ART2-überexprimierender Mausstämme (ART2 k.o. und ART2 transgenene Mäuse) erwarten wir wichtige Hinweise auf die Rolle der Membranprotein-ADP-Ribosylierung für normale Immunreaktionen und für Autoimmunerkrankungen.

NAD-结合ADP-核糖基化是一种后期蛋白质修饰。霍乱、百日咳和巴氏杆菌毒素的致病机理是病毒。我们的工作组将ADP-核糖基转移酶（ART 1-ART 5）转化为磷酸盐，这些酶将被激活或GPI-verankerte Ektoenzyme激活。ART 2将在Zelloberfläche explorert上对T-Zell进行强化，并在T-Zell Aktivierung上对Zelloberfläche abgestoßen的酶进行活化。用NAD、ART-底物对ART-2表达的T-Zellen细胞进行接种，以获得P2 X7嘌呤受体、整合素LFA-1和Zellmembrane蛋白的ADP-核糖基化。P2 X7的ADP-核糖基化导致膜的破裂，磷脂酰丝氨酸的暴露，L-Selektin（CD 62 L）的脱落，并可导致Zelle的凋亡。本研究旨在探讨ADP-核糖化和NAD-诱导细胞凋亡对膜蛋白功能的调节作用的分子机制。Von der Untersuchung ART2-defizienter und ART2-überexplanerender Mausstämme（ART2 k.o.和ART 2转基因小鼠）在正常免疫反应和自身免疫反应中对膜蛋白-ADP-核糖基化作用的影响。