Role of metabotropic glutamate receptor group I (mGluR 1,5) in processes of opiate-receptor desensitization

Die chronische Gabe von Opiaten führt zur Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit，was sich auf zellulärer Ebene in der Desentisitisierung des µ-Opiatrezeptors（莫尔）äußert.一个模块化的角色在实现这一现象时会使系统变得更好。Die metabotropen Glutamatrezeptoren-mGluRs der Gruppe I können durch ihre Lokalisation und Spezifität besonders für die Modulation der entsprechenden Signaltrans-duktionskaskaden in Frage kommen. mGluR I在莫尔脱敏中的作用在细胞培养中得到证实，莫尔的作用也表现为mGluR 1和/或mGluR 5的作用。通过DAMGO诱导莫尔的脱敏作用，可使mGluR 1和/或mGluR 5受体活化或阻断。cAMP培养、MOR特殊配体结合和GTPgS结合的边界都必须由Zellen韦尔登完成。Kinasen和Zellkulturen（莫尔，mGluR bzw. Kinasen explosierend），sollte über die Rolle der Phosphorylierung durch z. B。PKC、PKA和Ca 2 +/CaM-Kinase II用于细胞凋亡。用莫尔（rMOR 261/266 P，hMOR S268 P）作为受体，通过CaM-激酶II的磷酸化作用，可使mGluR I对莫尔的敏感性增强。在选择性mGluR拮抗剂的实验中，莫尔和mGluR对异源二聚体的耐受性试验中，小鼠的免疫耐受性和交叉脱敏试验结果表明莫尔和mGluR对异源二聚体的耐受性。Mäusen的CaM-激酶II-defizienten可以在莫尔的镇痛脱敏作用中发挥更大的作用。一个阳性突触参数阿片样物质-受体相互作用的铁离子溶液（Ligandenbindung，激动剂-诱导GTPgS-Bindung，离体谷氨酸释放）可以消除韦尔登。Die Bearbeitung der genannten Fragestellungen sollte neue Erkenntnisse über den Mechanismus der Desensitisierung nach wiederholter Opiatagonistengabe ermöglichen and neue Aspekte der Behandlung von Opiatabhängigkeit mit Nicht-Opiatagonistika aufzeigen.

Die chronische Gabe von Opiaten führt zur Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit, was sich auf zellulärer Ebene in der Desentisitisierung des µ-Opiatrezeptors (MOR) äußert. Eine modulierende Rolle bei der Realisierung dieser Phänomene wird dem glutamatergen System zugesprochen. Die metabotropen Glutamatrezeptoren-mGluRs der Gruppe I können durch ihre Lokalisation und Spezifität besonders für die Modulation der entsprechenden Signaltrans-duktionskaskaden in Frage kommen. Die Rolle der mGluR I bei der Desensitisierung des MOR soll an Zellkulturen untersucht werden, die sowohl den MOR als auch den mGluR1 und/oder mGluR5 exprimieren. Die durch DAMGO induzierte Desensitisierung des MOR wird während der Aktivierung oder der Blockade des mGluR1 und/oder mGluR5-Rezeptors verfolgt. Die Hemmung der cAMP-Bildung, die MOR-spezifische Ligandenbindung und die GTPgS-Bindung an den Zellen sollen gemessen werden. Der Einsatz spezifischer Inhibitoren von Kinasen an den Zellkulturen (MOR, mGluR bzw. Kinasen exprimierend), sollte über die Rolle der Phosphorylierung durch z. B. PKC, PKA und Ca2+/CaM-Kinase II für die Wechselwirkung der Rezeptoren eine Aussage möglich sein. Durch Einsatz von mutierten MOR (rMOR261/266P, hMOR S268P), dem die Phosphorylierungstellen durch die CaM-Kinase II fehlen, kann die Rolle dieser Kinase bei den mGluR I vermittelten Sensitisierungsprozessen des MOR beurteilt werden. Koimmunopräzipitations- und Crossdesensitisierungsversuche sollen Hinweise über die Existenz und Rolle von Heterodimeren aus MOR- und mGluR erbringen In Tests an Mäusen soll die Toleranz des MOR bei wiederholter Morphingabe nach simultaner Gabe von selektiven mGluR-Antagonisten tierexperimentell überprüft werden. An CaM-Kinase II-defizienten Mäusen kann die mögliche Rolle dieser Kinase bei der mGluR-vermittelten Beeinflussung von Desensitisierungsphänomenen am MOR mittels Analgesie getestet werden. An diesen Tieren sollen bei positiven Ergebnissen synaptische Parameter opioid-glutamaterger Interaktionen als mögliche Wirkmechanismen (Ligandenbindung, die Agonist-induzierte GTPgS-Bindung, ex vivo Glutamatfreisetzung) ermittelt werden. Die Bearbeitung der genannten Fragestellungen sollte neue Erkenntnisse über den Mechanismus der Desensitisierung nach wiederholter Opiatagonistengabe ermöglichen und neue Aspekte der Behandlung von Opiatabhängigkeit mit Nicht-Opiatanalgetika aufzeigen.