Role of metabotropic glutamate receptor group I (mGluR 1,5) in processes of opiate-receptor desensitization

代谢型谷氨酸受体 I 组 (mGluR 1,5) 在阿片受体脱敏过程中的作用

• 批准号: 5397236
• 负责人: Dr. Helmut Schröder
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Pharmakologie und Toxikologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2001-12-31 至 2005-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5397236?language=en
• 关键词: Role; metabotropic; glutamate; receptor; group

Die chronische Gabe von Opiaten führt zur Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit, was sich auf zellulärer Ebene in der Desentisitisierung des µ-Opiatrezeptors (MOR) äußert. Eine modulierende Rolle bei der Realisierung dieser Phänomene wird dem glutamatergen System zugesprochen. Die metabotropen Glutamatrezeptoren-mGluRs der Gruppe I können durch ihre Lokalisation und Spezifität besonders für die Modulation der entsprechenden Signaltrans-duktionskaskaden in Frage kommen. Die Rolle der mGluR I bei der Desensitisierung des MOR soll an Zellkulturen untersucht werden, die sowohl den MOR als auch den mGluR1 und/oder mGluR5 exprimieren. Die durch DAMGO induzierte Desensitisierung des MOR wird während der Aktivierung oder der Blockade des mGluR1 und/oder mGluR5-Rezeptors verfolgt. Die Hemmung der cAMP-Bildung, die MOR-spezifische Ligandenbindung und die GTPgS-Bindung an den Zellen sollen gemessen werden. Der Einsatz spezifischer Inhibitoren von Kinasen an den Zellkulturen (MOR, mGluR bzw. Kinasen exprimierend), sollte über die Rolle der Phosphorylierung durch z. B. PKC, PKA und Ca2+/CaM-Kinase II für die Wechselwirkung der Rezeptoren eine Aussage möglich sein. Durch Einsatz von mutierten MOR (rMOR261/266P, hMOR S268P), dem die Phosphorylierungstellen durch die CaM-Kinase II fehlen, kann die Rolle dieser Kinase bei den mGluR I vermittelten Sensitisierungsprozessen des MOR beurteilt werden. Koimmunopräzipitations- und Crossdesensitisierungsversuche sollen Hinweise über die Existenz und Rolle von Heterodimeren aus MOR- und mGluR erbringen In Tests an Mäusen soll die Toleranz des MOR bei wiederholter Morphingabe nach simultaner Gabe von selektiven mGluR-Antagonisten tierexperimentell überprüft werden. An CaM-Kinase II-defizienten Mäusen kann die mögliche Rolle dieser Kinase bei der mGluR-vermittelten Beeinflussung von Desensitisierungsphänomenen am MOR mittels Analgesie getestet werden. An diesen Tieren sollen bei positiven Ergebnissen synaptische Parameter opioid-glutamaterger Interaktionen als mögliche Wirkmechanismen (Ligandenbindung, die Agonist-induzierte GTPgS-Bindung, ex vivo Glutamatfreisetzung) ermittelt werden. Die Bearbeitung der genannten Fragestellungen sollte neue Erkenntnisse über den Mechanismus der Desensitisierung nach wiederholter Opiatagonistengabe ermöglichen und neue Aspekte der Behandlung von Opiatabhängigkeit mit Nicht-Opiatanalgetika aufzeigen.

Gabe von Opiaten führt zur Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit，是 der Desentisitisierung des µ-Opiatrezeptors (MOR) äußert 中的 Ebene。 Eine modulierende Rolle bei der Realisierung dieser Phänomene wird dem glutamatergen System zugesprochen。代谢组谷氨酰胺调节剂-mGluRs 可以在 Frage kommen 中对信号传输的调制进行定位和特殊化。 MGluR 的滚动是在 MOR 的脱敏作用下进行的，在 MOR 中也有 mGluR1 和/或 mGluR5 实验。 DAMGO 会通过激活或阻断 mGluR1 和/或 mGluR5 受体来降低 MOR 的敏感性。 CAMP-Bildung 的使用、MOR-spezifische Ligandenbindung 和 GTPgS-Bindung 以及 Zellen Sollen Gemessen werden。 Der Einsatz spezifischer Inhibitoren von Kinasen an den Zellkulturen (MOR, mGluR bzw. Kinasen expprimierend), sollte über die Rolle der Phosphorylierung durch z. B. PKC、PKA 和 Ca2+/CaM-Kinase II 与 Rezeptoren 的 Wechselwirkung eine Aussage möglich sein。 Durch Einsatz von mutierten MOR (rMOR261/266P, hMOR S268P), dem die Phosphorylierungstellen durch die CaM-Kinase II fehlen, kann die Rolle dieser Kinase bei den mGluR I vermittelten Sensitisierungsprozessen des MOR beurteilt werden. Koimmunopräzipitations- und Crossdesensitisierungsversuche sollen Hinweise über die Existenz und Rolle von Heterodimeren aus MOR- und mGluR erbringen In Tests an Mäusen soll die Toleranz des MOR bei wiederholter Morphingabe nach simultaner Gabe von selektiven mGluR拮抗剂 韦尔登的 tierexperimentell überprüft。一种 CaM-激酶 II 缺乏症 Mäusen kann die mögliche Rolle dieser Kinase bei der mGluR-vermittelten Beeinflussung von Desensitisierungsphänomenen am MOR mittels Analgesie getestet werden.一个积极的解决方案是阿片类药物-谷氨酸相互作用参数阿片类药物-谷氨酸相互作用（Ligandenbindung，die Agonist-induzierte GTPgS-Bindung，ex vivo Glutamatfreisetzung）ermittelt werden。发生这种情况时，我们将采取新的消除敏感机制的方法，以减少 Opiatagonistengabe ermöglichen 和新的 Aspekte der Behandlung von Opiatabhängigkeit mit Nicht-Opiatanalgetika aufzeigen。