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Structure-function studies of enzymes of the xanthine oxidase family

黄嘌呤氧化酶家族酶的结构功能研究

基本信息

批准号：
5398045
负责人：
Professorin Dr. Silke Leimkühler
金额：
--
依托单位：
Arbeitsgruppe für Molekulare Enzymologie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2003
资助国家：
德国
起止时间：
2002-12-31 至 2010-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5398045?language=en
关键词：
Structure function studies enzymes xanthine

项目摘要

Die Xanthin-Dehydrogenase/Oxidase (XDH/XO) ist ein komplexes Protein, das neben zwei [2Fe2S] Clustern, FAD und den MolybdänKofaktor als katalytisch aktive Zentren enthält. Das Enzym katalysiert die Oxidation von Hypoxanthin und Xanthin zu Harnsäure bei gleichzeitiger Reduktion von NAD+ oder molekularem Sauerstoff. XDHs/XOs unterliegen großem medizinischem Interesse, da diese Enzyme sowohl an der Bildung von Gicht und Hyperuricaemie, als auch an post-ischaemischen Gewebeschädigungen beteiligt sind. Die kürzlich gelösten Kristall-Strukturen der mammalischen XDH/XO aus Kuhmilch, als auch der sehr homologen bakteriellen XDH aus Rhodobacter capsulatus legen die Grundlage für eine detaillierte Struktur-Funktionsanalyse dieses komplexen Enzymsystems. Das bakterielle Enzym ist bisher die einzige XDH, die reproduzierbar in großem Maßstab in aktiver Form aus dem heterologen Wirt Escherichia coli gereinigt werden kann. Heterologe Expressionssysteme für eukaryontische XDH lieferten dagegen hauptsächlich inaktive Enzymformen, so dass die bakterielle XDH ein ideales System für gerichtete Mutagenesen darstellt. Dadurch kann die R. capsulatus XDH als Modellsystem für Studien zur Funktionsweise des Enzyms dienen und die Basis zum Design von neuen Inhibitoren für mammalische XDHs/XOs legen. Neben Mutationsanalysen der R. capsulatus XDH soll als ein weiteres Enzym aus der Familie der Xanthin Oxidasen die Aldehyd Oxidase aus der Maus charakterisiert werden und mit dem Mechanismus der XDH/XO verglichen werden.

黄嘌呤脱氢酶/氧化酶（XDH/XO）是一种复杂的蛋白质，它由两种[2Fe 2S]铁、FAD和钼催化剂组成。酶催化次黄质和黄质的氧化作用，使NAD+或分子量减少。XDHs/XOs可产生巨大的医学兴趣，通过这种酶促进对Gicht和高尿酸血症的培养，也可引起缺血后的肥胖。哺乳动物XDH/XO的Kristall-Strukturen来源于Kuhmilch，也来源于Rhodobacter capsulatus的同源细菌XDH，这些Kristall-Strukturen来源于Rhodobacter capsulatus。细菌酶是一种XDH，可以从异源维尔特大肠杆菌韦尔登中以激活形式在大规模生产。真核细胞XDH的异源表达系统具有高度的非活性酶形式，因此XDH突变体是一个理想的突变系统。达达什坎河capsulatus XDH als Modellsystem für zur Funktionsweise des Enzymes dienen und die Basis zum Design von neuen Inhibitoren für mammalische XDH/XO legen. Neben突变分析荚膜XDH含有一种来自黄质氧化物家族的酶，该酶具有明显的生物学特性，并具有XDH/XO的作用机制。