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動的高次機能タンパク質Hsp90を分子標的とする論理的かつ効率的抗癌剤開発研究

以动态高阶功能蛋白Hsp90为分子靶点的逻辑高效的抗癌药物开发研究

基本信息

批准号：
22790105
负责人：
村中一大
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、抗癌剤開発の新たな分子標的として期待される分子シャペロンHsp90を標的とした論理的かつ効率的な抗癌剤開発方法論の確立を目指して、高活性天然物の三次元構造を論理的に模倣・単純化するというFOS(Function-Oriented Synthesis)の概念に基づいた小分子Hsp90阻害剤の開発を行ってきた。本年度はまず、これまでに設計・合成を行ってきたHsp90の天然基質であるATPと高活性Hsp90阻害天然物ゲルダナマイシンのハイブリッド型小分子化合物アンサアデノシン類の生物活性評価を行った。一連の類縁体について、ヒト由来乳癌細胞SkBr3に対する殺細胞活性を評価したところ、弱いながらも活性を有することが明らかとなった(IC_<50>100μM程度)。各種誘導体の実験的及び計算化学的な構造解析の結果を考慮すると、1)設計化合物の環状構造に揺らぎがあり複数の配座異性体をとること、2)Hsp90標的部位に対して分子全体の構造が大きい、ことが予想された。そこで更なる活性向上を目指して、設計化合物に含まれるアデニン部と同様にHsp90結合部位と水素結合を形成し得る、より小さなピリミジン型誘導体を設計した。現在までに、シチジン型及びウリジン型誘導体の合成を完了した。また、環状構造の揺らぎを制御する目的で、環状骨格を縮小化したアデノシン誘導体を設計し、その合成を行った。今後、順次生物活性評価を行う予定である。

This study aims to develop new molecular targets for anti-cancer agent development and to provide guidance for the establishment of a methodology for the development of anti-cancer agent based on the concept of FOS(Function-Oriented Synthesis). This year, the design and synthesis of Hsp90 in natural substrates were studied. The biological activity of Hsp90 in natural substrates was evaluated. A series of cytocidal activities were evaluated in SkBr3 cells (<50>IC_100 μM). The results of structural analysis of various inducers and computational chemistry are considered. 1) The ring structure of the design compound is considered. 2) The structure of the molecule as a whole is considered. In addition, the activity of these compounds is higher than that of other compounds, and the Hsp90 binding site is higher than that of other compounds. Now the synthesis of the two types of inducer has been completed. For the purpose of controlling the annular structure, the annular structure is reduced, and the induction body is designed and synthesized. In the future, sequential biological activity evaluation will be carried out.