自己免疫疾患を制御する肝臓由来の新規分子の探索および機能解析

本研究は非免疫組織として捉えられていた肝臓が免疫組織としての機能を有すること、そしてその役割が自己免疫疾患の発症や病態に関与することを示すことで人為的な制御を行うための新たな切り口を見つけることを目的とするものである。これまでの実験によりニューロテンシンがT細胞機能を抑制する可能性を見いだしてきた。そこで本年度は試験管内での実験によりニューロテンシンがT細胞機能をどのように抑制するかを調べてきた。はじめにリアルタイムPCR法によりニューロテンシンの受容体となりうる3つの受容体の発現をCD4+T細胞、CD8+T細胞それぞれで調べたところ、いずれの受容体も少なからず発現していた。現在ニューロテンシンの受容体の阻害剤や中和抗体を用いて3つの受容体のうちどの受容体がニューロテンシンのT細胞機能の抑制に関与しているかを調べているところである。またニューロテンシンからのシグナルがT細胞受容体シグナルのどの分子の活性を抑制しているのかも合わせて検討しているところである。一方、生体内でのニューロテンシンの機能を解析するために生体でのニューロテンシンの過剰発現系や発現抑制系を構築して丁細胞機能を中心に解析を進めているところである。さらに肝臓由来の新規分子の探索を行い、炎症によって肝臓で分子Xの発現が著しく上昇することを発見した。この分子を生体内で過剰発現させるとT細胞数の変化が確認された。そこで現在この分子Xの欠損マウスの準備を進めているところである。これまでの研究により、ニューロテンシンがT細胞機能を制御しうる新たな因子である知見が得られはじめたこと、さらに生体内でT細胞に何らかの影響を与えうる可能性を有する分子として分子Xが見いだされたことは肝臓からの因子が生体内で免疫学的な役割を果たしていることを示唆するものであり、意義深いものである。

本研究は非免疫組織として捉えられていた肝臓が免疫組織としての機能を有すること、そしてその役割が自己免疫疾患の発症や病態に関与することを示すことで人為的な制御を行うための新たな切り口を見つけることを目的とするものである。これまでの実験によりニューロテンシンがT細胞機能を抑制する可能性を見いだしてきた。そこで本年度は試験管内での実験によりニューロテンシンがT細胞機能をどのように抑制するかを調べてきた。はじめにリアルタイムPCR法によりニューロテンシンの受容体となりうる3つの受容体の発現をCD4+T細胞、CD8+T細胞それぞれで調べたところ、いずれの受容体も少なからず発現していた。現在ニューロテンシンの受容体の阻害剤や中和抗体を用いて3つの受容体のうちどの受容体がニューロテンシンのT細胞機能の抑制に関与しているかを調べているところである。またニューロテンシンからのシグナルがT細胞受容体シグナルのどの分子の活性を抑制しているのかも合わせて検討しているところである。一方、生体内でのニューロテンシンの機能を解析するために生体でのニューロテンシンの過剰発現系や発現抑制系を構築して丁細胞機能を中心に解析を進めているところである。さらに肝臓由来の新規分子の探索を行い、炎症によって肝臓で分子Xの発現が著しく上昇することを発見した。この分子を生体内で過剰発現させるとT細胞数の変化が確認された。そこで現在この分子Xの欠損マウスの準備を進めているところである。これまでの研究により、ニューロテンシンがT細胞機能を制御しうる新たな因子である知見が得られはじめたこと、さらに生体内でT細胞に何らかの影響を与えうる可能性を有する分子として分子Xが見いだされたことは肝臓からの因子が生体内で免疫学的な役割を果たしていることを示唆するものであり、意義深いものである。