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腎薬物トランスポーターの寄与率に基づいた薬物間相互作用の定量的予測法の開発

基于肾脏药物转运蛋白贡献率的药物相互作用定量预测方法的建立

基本信息

批准号：
11J10986
负责人：
伊藤澄人
金额：
$ 0.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

医薬品の体内動態特性は標的分子への暴露を通じて、薬効・有害作用発現に影響を与える重要な要因である。トランスポーターは薬物の組織分布ならびに排泄経路の支配要因となることが明らかにされている。トランスポーターにより効率的な輸送が行われている一方で、薬物間相互作用が生じる要因ともなっており、トランスポーターの機能変動が全身レベルでどの程度の変動を生じるのかを推定することが医薬品開発過程で求められている。医薬品の体内動態特性を論理的に説明するため、また、トランスポーターを介した薬物相互作用を理解する上で、トランスポーターの薬物動態学上の重要性を解明することは、重要な課題である。本研究では、cimetidineとの相互作用データに基づき、ヒト薬物動態、特に腎臓内動態におけるMATEの重要性を明らかにした。生体内リアルタイム共焦点顕微鏡を用い、マウス腎臓におけるPYRの阻害効果を検討したところ、PYR投与群において近位尿細管上皮細胞内でのASPの蛍光強度が増強されており、PYRとの相互作用がMate1の局在する部位で生じていることを明らかにした。マウスin vivoでMATE選択的阻害剤であるPYRとcimetidineの阻害効果を比較したところ、両阻害剤によりカチオン性薬物の腎/血漿中濃度比の上昇がみられた。Cimetidineによる阻害効果はPYR投与時と同程度であり、PYRとcimetidine併用により相乗効果も認められなかったことから、両阻害剤は同じターゲット、Mate1を阻害していることを明らかとした。本研究の成果により、FDAの薬物間相互作用ドラフトガイダンスにMATEも追加される予定であり、本研究で得られた知見は、薬物動態におけるMATEの重要性を示すとともにより安全性の高い医薬品の開発に貢献するものと期待される。

The molecular mechanisms of dynamic characteristics in vivo of medical products, such as exposure and harmful effects, show that they are important and important. The distribution of tissue and excretion pathway is very important because there is no information on the distribution of tissue tissue. In order to determine the degree of failure of the whole body, it is presumed that the medical products of medical products can be operated in the process of medical products. The understanding of the dynamic characteristics of medical products in vivo is related to the interaction between substances, understanding, understanding, and the importance of understanding, understanding, and understanding. The purpose of this study is to understand the importance of the interaction between cimetidine and hardware, the dynamics of objects and the importance of MATE. In vivo, the confocal microarray, the PYR, the PYR and the proximal urethral epithelium, the intracellular ASP, the light intensity, the interaction of the PYR, the Mate1, the tissue, the surface of the urine, the tissue of the urine, the light intensity of the urine The blocking effect selected by the in vivo MATE option, the blocking effect, the PYR blocking effect, the blocking effect, the sexual damage, the blood temperature, the temperature, the temperature, the The results of Cimetidine block are the same as those of PYR, PYR and cimetidine are the same as those of the same level of time, and that of cimetidine is the same as that of time. The results of this study show that the results of this study show that the interaction between FDA compounds, the interaction between substances, the MATE, the knowledge and the importance of MATE in this study show that it is important to improve safety, safety and high-quality medical products.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

カチオン性医薬品腎排泄過程における薬物間相互作用におけるMATEの関与

MATE参与阳离子药物肾脏排泄过程中的药物相互作用

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
R. Sato;B. Felder;M. Miki;K. Tsuzuki;H. Hayakawa;M. Izumi;伊藤澄人
通讯作者：
伊藤澄人

N-methylnicotinamide is an endogenous probe for H+/Organic Cation Exchangers, MATEs/SLC47 in humans

N-甲基烟酰胺是人类 H /有机阳离子交换剂 MATEs/SLC47 的内源性探针

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
B. Felder;M. Miki;K.Tsuzuki. R. Sato;H. Hayakawa;M. Izumi;Sumito Ito
通讯作者：
Sumito Ito

Investigation of the importance of MATE1 in the renal elimination of cationic drugs using a potent Mate1 inhibitor, pyrimethamine

使用有效的 Mate1 抑制剂乙胺嘧啶研究 MATE1 在肾脏消除阳离子药物中的重要性

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ogura S;Shimosawa T;Mu SY;Sonobe T;Kawakami-Mori F;Wang H;Uetake y. Yoshida K;Yatomi Y;S hirai M;Fujita T.;Sumito Ito
通讯作者：
Sumito Ito

Competitive Inhibition of the Luminal Efflux by Multidrug and Toxin Extrusions, but Not Basolateral Uptake by Organic Cation Transporter 2, Is the Likely Mechanism Underlying the Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions Caused by Cimetidine in the Kidney