Der Einfluß des humanen Zytomegalievirus (HCMV) auf zentrale Kontrollmechanismen des Zellzyklus und der zellulären DNA-Replikation

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Die lytische HCMV-Infektion ruft eine charakteristische Dysre- gulation des Zellzyklus hervor, welche den weiteren Infektionsverlauf maßgeblich beeinflußt. Diese Dysregulation ist gekennzeichnet durch einen Zellzyklusarrest, welcher auf der selek- tiven Inhibition zellulärer DNA-Synthese basiert und parallel läuft zu einer Aktivierung von Cyclin E-Cdk2, dem Rb-E2F-Signalweg und der S-Phase-spezifischen Genexpression. Darüberhinaus kommt es zu einer markanten und zellzyklusunabhängigen Aktivierung von Cyclin B1-Cdk1, welches damit der Kontrolle des Replikationscheckpunkts entzogen wird. Basierend auf Vorarbeiten, die eine viral induzierte Störung bei der Assemblierung zellulärer (Pre-)Replikationskomplexe aufzeigen, soll sich das geplante Forschungsvorhaben schwerpunktmäßig der mechanistischen und funktionellen Analyse dieser bislang beispiellosen Inhibition des replication licensing widmen. Darüberhinaus soll durch eine Analyse des anaphase promoting complex (APC) und des Replikationscheckpunkts in HCMV-infizierten Zellen danach geforscht werden, wie es dieser Virus bewerkstelligt, die Cyclin B1-Cdk1-Aktivität vom beobachteten Replikationsarrest zu entkoppeln. Letztlich wird zweierlei angestrebt: ein bessere Verständnis der Pathophysiologie der HCMV-Infektion als mögliche Basis für die Entwicklung neuer rationaler antiviraler Strategien und neue Einblicke in das normale Funktionieren von Zellzyklusregulation und Proliferationskontrolle, für deren Verständnis Viren und ihre Proteine sich in der Vergangenheit als äußerst hilfreich erwiesen haben.