PEG－ポリアミノ酸ブロック共重合体高次構造を制御した高分子ミセル型DDSの創製

具有受控PEG-聚氨基酸嵌段共聚物构象的聚合物胶束型DDS的创建

基本信息

批准号：
11J56242
负责人：
持田祐希
金额：
$ 0.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

白金錯体制がん剤シスプラチン(CDDP)をポリエチレングリコール-ポリ-L-グルタミン酸ブロック共重合体(PEG-b-P(L-Glu))と反応させることにより、CDDP内包ミセル(CDDP/m)を調製した。CDDP/mを円二色性スペクトル及び小角X線散乱法により分析したところ、ミセルのコアにαヘリックスが整列した高次構造が存在することが確認された。そこで、P(Glu)鎖の高次構造がCDDP/mの薬剤機能に及ぼす影響を調べるために、構成グルタミン酸残基の光学活性が異なるPEG-b-P(D-Glu)と、規則構造を取ることができないPEG-b-P(D,L-Glu)を用いてCDDP/mを調製した。各CDDP/mをヒト膵臓がんを移植したマウスに静脈投与したところ、コアがランダム構造のCDDP/mは、ミセル構造の早期崩壊と共に肝臓と脾臓への集積量が急増し、腫瘍への集積が少なかったのに対し、コアにαヘリックスを有するCDDP/mは、その高い構造安定性により肝臓と脾臓への取り込みが抑制されたことで血中滞留性が向上し、腫瘍に対して効率的に集積することが明らかになった。また、各ミセルの膵臓がん治療効果を比較したところ、コアにαヘリックスを有するCDDP/mを投与した場合に20日間以上腫瘍の成長を抑制することに成功した。すなわち、ミセルのコアにαヘリックス集積構造が存在することによるミセル構造の安定化が、膵臓がんに対するCDDPの選択的かつ効率的なデリバリーを可能にし、高い制がん効果を得たと考えられる。また、白金錯体としてより疎水的なDACHPtを内包した高分子ミセルを調製し、ミセルのコアにおける白金原子の配位構造を最適化することにより、その生理条件下における安定性を向上させることに成功した。血中におけるミセルの構造安定性の向上は、内包薬物の腫瘍に対する選択的デリバリーを可能にし、副作用を大きく抑制すると考えられる。

通过将铂复合物癌剂顺铂（CDDP）与聚乙二醇 - 聚-L-谷氨酸结块共聚物（PEG-B-P（L-GLU））反应来制备CDDP封装的胶束（CDDP/M）。通过圆形二色谱和小角度的X射线散射方法分析CDDP/M，并证实存在较高的结构，其中α-螺旋在胶束核心中排列。因此，使用PEG-B-P（D-GLU）制备P（GLU）链高阶结构对CDDP/M的药物功能的影响，CDDP/M进行了制备，这在组成型谷氨酸残基和PEG-B-P（D，L-GLU）的光学活性上有所不同，这使得无法接受有序结构。 When each CDDP/m was administered intravenously to mice transplanted with human pancreatic cancer, the CDDP/m, which had a random core, rapidly increased accumulation in the liver and spleen, along with early collapse of the micelle structure, resulting in less accumulation in the tumor, whereas CDDP/m, which has an α-helix in the core, improved blood retention due to its high structural stability, suppressed在肝脏和脾脏中摄取，并有效地积聚在肿瘤中。此外，当比较每种胶束的胰腺癌治疗的作用时，当将带有α-螺旋的CDDP/M给予核心时，它成功地抑制了肿瘤生长超过20天。换句话说，由于胶束芯中存在α-螺旋积分结构而导致的胶束结构的稳定可以使CDDP针对胰腺癌的选择性有效地递送，从而产生了高抗癌作用。此外，通过制备含有更多疏水性dachpt作为铂络合物的聚合物胶束，我们通过优化了胶束核心中铂原子的配位结构，成功地提高了其在生理条件下的稳定性。人们认为改善血液中胶束的结构稳定性可以选择性地递送内源性药物向肿瘤，并显着抑制副作用。