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PEG－ポリアミノ酸ブロック共重合体高次構造を制御した高分子ミセル型DDSの創製

具有受控PEG-聚氨基酸嵌段共聚物构象的聚合物胶束型DDS的创建

基本信息

批准号：
11J56242
负责人：
持田祐希
金额：
$ 0.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

白金錯体制がん剤シスプラチン(CDDP)をポリエチレングリコール-ポリ-L-グルタミン酸ブロック共重合体(PEG-b-P(L-Glu))と反応させることにより、CDDP内包ミセル(CDDP/m)を調製した。CDDP/mを円二色性スペクトル及び小角X線散乱法により分析したところ、ミセルのコアにαヘリックスが整列した高次構造が存在することが確認された。そこで、P(Glu)鎖の高次構造がCDDP/mの薬剤機能に及ぼす影響を調べるために、構成グルタミン酸残基の光学活性が異なるPEG-b-P(D-Glu)と、規則構造を取ることができないPEG-b-P(D,L-Glu)を用いてCDDP/mを調製した。各CDDP/mをヒト膵臓がんを移植したマウスに静脈投与したところ、コアがランダム構造のCDDP/mは、ミセル構造の早期崩壊と共に肝臓と脾臓への集積量が急増し、腫瘍への集積が少なかったのに対し、コアにαヘリックスを有するCDDP/mは、その高い構造安定性により肝臓と脾臓への取り込みが抑制されたことで血中滞留性が向上し、腫瘍に対して効率的に集積することが明らかになった。また、各ミセルの膵臓がん治療効果を比較したところ、コアにαヘリックスを有するCDDP/mを投与した場合に20日間以上腫瘍の成長を抑制することに成功した。すなわち、ミセルのコアにαヘリックス集積構造が存在することによるミセル構造の安定化が、膵臓がんに対するCDDPの選択的かつ効率的なデリバリーを可能にし、高い制がん効果を得たと考えられる。また、白金錯体としてより疎水的なDACHPtを内包した高分子ミセルを調製し、ミセルのコアにおける白金原子の配位構造を最適化することにより、その生理条件下における安定性を向上させることに成功した。血中におけるミセルの構造安定性の向上は、内包薬物の腫瘍に対する選択的デリバリーを可能にし、副作用を大きく抑制すると考えられる。

CDDP (CDDP) is a complex of PEG-b-P(L-Glu) and CDDP (CDDP/m). CDDP/m dichroic and small angle X-ray scattering methods are used to analyze and confirm the existence of high-order structures. PEG-b-P(D-Glu) and PEG-b-P (D,L-Glu) have different optical activities for the constituent acid residues, and PEG-b-P (D,L-Glu) has different optical activities for CDDP/m. The CDDP/m ratio of each CDDP/m ratio increases rapidly in the accumulation of liver and spleen in the early stage of structural collapse. The CDDP/m ratio increases rapidly in the accumulation of liver and spleen in the early stage of structural collapse. The CDDP/m ratio increases rapidly in the accumulation of liver and spleen in the early stage of structural collapse. The number of people who have died is increasing. The results of treatment for each disease were compared with those of the control group and the control group. For example, if a CDDP is selected, the stability of the CDDP structure will be determined. The coordination structure of platinum atoms in platinum complexes was optimized under physiological conditions. The structural stability of the blood in the middle of the body is improved, and the swelling of the inclusion material is selected. The possible side effects are greatly suppressed.