Novel therapeutic approaches to bone diseases using cell cycle factors Cdk4/6

利用细胞周期因子 Cdk4/6 治疗骨疾病的新方法

基本信息

  • 批准号:
    22659365
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.12万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
  • 财政年份:
    2010
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2010 至 2012
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This study aimed to develop novel therapeutic approaches to bone diseases using cell cycle factors, Cdk4/6. First, we investigated the effects of several Cdk inhibitors on osteoblast differentiation. We discovered that some Cdk inhibitors could alter osteoblast differentiation. In addition, to identify downstream molecules involved in the promotion of osteogenic differentiation by Cdk inhibition, we performed a DNA microarray analysis. From the up-regulated genes, we selected several genes as candidates which could regulate osteogenic differentiation as downstream effectors of Cdk inhibition. Among these genes, we focused on Zinc finger proteins or G protein-coupled receptors etc., in consideration of both the expression change and findings gathered from the literature. Real-time quantitative RT-PCR analyses confirmed that that there were up-regulations of some of candidate genes. Next, to investigate the functional relevance of such genes to the osteogenic differentiation promo by Cdk inhibition, we knocked down candidate genes through small RNA interference (siRNA). Moreover, we generated several double mutant mice to investigate the effects of Cdk inhibition in vivo. One of double mutant mice proved that the phenotype in some knockout mice was partially rescued by Cdk inhibition. In conclusion, the results of this study imply that the modulation of Cdks may lead to novel therapeutics to treat bone catabolic disorders.
本研究旨在开发利用细胞周期因子Cdk4/6治疗骨病的新方法。首先,我们研究了几种Cdk抑制剂对成骨细胞分化的影响。我们发现一些Cdk抑制剂可以改变成骨细胞的分化。此外,为了确定通过抑制Cdk促进成骨分化的下游分子,我们进行了DNA微阵列分析。从上调的基因中,我们选择了几个可以作为Cdk抑制下游效应因子调控成骨分化的候选基因。在这些基因中,考虑到表达变化和文献发现,我们重点研究了锌指蛋白或G蛋白偶联受体等。实时定量RT-PCR分析证实部分候选基因表达上调。接下来,为了研究这些基因与Cdk抑制成骨分化促进子的功能相关性,我们通过小RNA干扰(siRNA)敲除候选基因。此外,我们制造了几只双突变小鼠来研究Cdk抑制在体内的作用。一项双突变小鼠实验证明,Cdk抑制可部分挽救某些基因敲除小鼠的表型。总之,本研究的结果表明,Cdks的调节可能导致治疗骨分解代谢紊乱的新疗法。

项目成果

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Nanog promotes osteogenic differentiation of the mouse mesenchymal cell line C3H10T1/2 by modulating bone morphogenetic protein(BMP) signaling.
Nanog 通过调节骨形态发生蛋白 (BMP) 信号传导促进小鼠间充质细胞系 C3H10T1/2 的成骨分化。
  • DOI:
    10.1002/jcp.24116
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.6
  • 作者:
    Ogasawara T;Ohba S;Yano F;Kawaguchi H;Chung UI;Saito T;Yonehara Y;Nakatsuka T;Mori Y;Takato T;and Hoshi K
  • 通讯作者:
    and Hoshi K
Cell cycle control factors and skeletal development
  • DOI:
    10.1016/j.jdsr.2013.03.001
  • 发表时间:
    2013-05
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6.6
  • 作者:
    T. Ogasawara
  • 通讯作者:
    T. Ogasawara
間葉系細胞においてNanogはBMPシグナルを増強する
Nanog 增强间充质细胞中的 BMP 信号
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    斎藤忠仁;小笠原徹;他
  • 通讯作者:
東京大学医学部附属病院 顎口腔外科・歯科矯正歯科ホームページ
东京大学医院正颌外科和牙齿矫正主页
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
NF-κB acts as a multifunctional modulator in bone invasion by oral squamous cell carcinoma.
NF-κB 在口腔鳞状细胞癌骨侵袭中充当多功能调节剂。
  • DOI:
    10.1016/s1348-8643
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0.5
  • 作者:
    Jimi E;Kokabu S;Matsubara T;Nakatomi C;Matsuo K;Watanabe S
  • 通讯作者:
    Watanabe S
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    $ 2.12万
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