Molekulare Therapie Ph+Leukämien durch eine Kombination von Kinase Inhibitoren und nukleären Export Blocker

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In diesem Projekt soll eine neue, molekulare Therapie zur Behandlung Ph-Chromosom-positiver Leukämien in einem Maus Transplantationsmodell evaluiert werden. Bcr-Abl retroviral transduziertes murines Knochenmark wird auf myeloablativ bestrahlte Mäuse übertragen. Diese Tiere werden über einen längeren Zeitraum mit dem Tyrosinkinaseinhibitor STI 571 behandelt. Wir konnten bereits zeigen, dass die Mehrzahl der CML Mäuse nach 6-8 Wochen eine Resistenz gegenüber STI 571 entwickeln. Diese resistenten CML-Mäuse sollen dann mit einer Kombination aus STI 571 und Leptomycin B (LMB) behandelt werden. STI 571 in Kombination mit dem nukleären Exportblocker LMB führt zur Retention von Bcr-Abl im Zellkern. Konstitutiv aktives Bcr-Abl im Zellkern führt in vitro, wie kürzlich gezeigt werden konnte, paradoxerweise zur leukämischen Bcr-Abl positiven Zelle. Die Durchführbarkeit und Effektivität dieser selektiven Therapie soll in vivo in unserem Mausmodell überprüft werden. Bei erfolgreicher Eradikation der Leukämie bei tolerablen Nebenwirkungen im murinem Modell soll eine rasche Umsetzung in die klinische Anwendung angestrebt werden.