Constitutive nucleocytoplasmic transport of STAT1 and the regulation of transcription

点击翻译按钮获取中文摘要

STAT-Proteine (signal transducers and activators of transcription) bilden eine evolutionär konservierte Familie von Transkriptionsfaktoren, die bei der intrazellulären Weiterleitung von Zytokinsignalen in den Zellkern eine zentrale Rolle spielen. Die gegenwärtig noch vorherrschende Modellvorstellung der STAT-Funktion beschreibt ein relativ statisches System. Sie begreift diese Proteine als ruhende zytoplasmatische Transkriptionsfaktoren, die der Tyrosinphosphorylierung (auch "Aktivierung" genannt) als Folge einer Zytokinstimulation der Zelle bedürfen, um zum Kernimport mit anschließender Transkriptionsinitiierung befähigt zu sein. Anschließende Dephosphorylierung im Kern ermöglicht demnach den Export aus dem Kern und somit die Rückführung des Systems in den Ausgangszustand. Unsere bisherigen Untersuchungen haben ergeben, dass die Natur der STAT-Signaltransduktion wesentlich dynamischer ist als es das geschilderte Modell erkennen lässt. Insbesondere konnten wir zeigen, dass sowohl Kernimport als auch -export über jeweils mehrere voneinander unabhängige Wege verlaufen. Es ist uns gelungen, einen bisher unbekannten konstitutiven zytokinunabhängigen Kerntransportweg für STAT1 zu entdecken. Dieses Protein befindet sich in ständigem Im- und Export aus dem Zellkern. Der Transport geschieht durch die Kernpore und ist unabhängig von Transportfaktoren, die zum Import des aktivierten Moleküls benötigt werden. Verblüffend ist auch die Tatsache, dass eine verlängerte Kernpräsenz dieser Transkriptionsfaktoren zu einer verringerten Transkriptionsleistung führt. Ziel des vorliegenden Förderantrages ist die biochemische und funktionale Charakterisierung dieses neuartigen STAT-Transportweges und die Untersuchung seiner Rolle in der Transkriptionskontrolle.