Funktionelle Konsequenzen der Expression von Cytochrom P450 Epoxygenasen im Endothel

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Produkte von endothelialen Cytochrom P450 (CYP) Epoxygenasen (EETs und Superoxidanionen) modulieren die Offenwahrscheinlichkeit Ca2+-abhängiger K+ Kanäle sowie die Permeabilität von 'Gap junctions' in Endothelzellen. Darüber hinaus induzieren sie die Proliferation von Endothelzellen und besitzen ein hohes angiogenetisches Potential. Im vorliegenden Antrag soll geklärt werden, über welche Mechanismen die genannten CYP-EpoxygenaseProdukte diese proliferativen und angiogenetischen Effekte vermitteln. In diesem Zusammenhang soll auch die Beteiligung von CYP 2C Enzymen an der schubspannungs- und dehnungsinduzierten Radikalbildung quantifiziert sowie die möglichen Unterschiede in der Radikalbildung zwischen den verschiedenen endothelial exprimierten Isoformen analysiert werden. Überexpression von CYP 2C9 in kultivierten Endothelzellen führt zur differentiellen Expression von mehr als 50 Genprodukten u.a. eines Kationenkanals der TRP-Familie (TRPC3), eines regulatorischen Proteins von Ga-Proteinen (RGS1) sowie der HistonDeacetylase-3 (HDAC3). Die funktionelle Relevanz der Expressionszunahme dieser drei Gene soll gezeigt werden. Schließlich soll zur Evaluation der funktionellen Bedeutung der CYP 2C Produkte im Endothel eine transgene Mauslinie entwickelt werden.