Overcoming epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs)-resistance in lung cancer through PI3-kinase pathway

通过 PI3 激酶途径克服肺癌中表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药性

• 批准号: 23501311
• 负责人: NAOKI Katsuhiko
• 金额: $ 3.41万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23501311/
• 关键词: 耐性肺癌; 上皮成長因子受容体阻害剤; 線維芽細胞増殖因子; 分子標的治療; 繊維芽細胞増殖因子; PI3キナーゼ

Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have great effect in the treatment of lung cancer patients with EGFR mutation. But many of the patients eventually get worsened (become 'resistance') within one year. It is important to overcome the 'EGFR-TKI-resistance'.Using lung cancer cell lines, we had elucidated that fibroblast growth factors (FGFs) and receptors (FGFRs) had related to the EGFT-TKI resistance. Using clinical specimens, high FGF9 expression is related to poor prognosis in lung cancer patients. Overexpression of FGF in lung epithelial cell induced transformation, and the tumor formation in immune-deficient mouse was accelerated. FGFR-inhibitor blocked that tumor formation. Using cell lines and clinical specimens, we have comprehensively revealed that FGF/FGFR pathway has an important role in prognosis, tumor formation, and resistance in lung cancer, suggesting that FGF/FGFR pathway can be possible drug target.

表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对EGFR突变的肺癌患者有很好的治疗效果。但许多患者最终会在一年内恶化(成为“抵抗力”)。利用肺癌细胞株，我们已经阐明成纤维细胞生长因子(FGFs)和受体(FGFRs)与EGFR-TKI耐药有关。在临床标本中，FGF9的高表达与肺癌患者的预后不良有关。肺上皮细胞过表达成纤维细胞生长因子诱导转化，加速免疫缺陷小鼠肿瘤的形成。FGFR抑制剂阻止了这种肿瘤的形成。我们利用细胞系和临床标本，全面揭示了FGFR通路在肺癌的预后、肿瘤形成和耐药中的重要作用，提示FGFR通路可能成为肺癌的药物靶点。

项目成果

Aberrant DNA methylation and expression of mRNA in EGFR-mutant lung cancer cell line with long-term gefitinib exposure

长期暴露于吉非替尼的 EGFR 突变肺癌细胞系中异常 DNA 甲基化和 mRNA 表达

• 发表时间: 2011
• 作者: Terai H;Soejima K;Naoki K;Satomi R;Nakayama S;Yoda S;Ikemura S;Sato T;Hamamoto J;Asano K;Betsuyaku T
• 通讯作者: Betsuyaku T

EGFR-TKI 耐性化後に再生検を行った非小細胞肺癌17例の検討

17例EGFR-TKI耐药后再次活检的非小细胞肺癌研究

• 发表时间: 2013
• 作者: Hiraoka N;Kikuchi J;Yamauchi T;Koyama D;Wada T;Uesawa M;Akutsu M;Mori S;Nakamura Y;Ueda T;Kano Y;Furukawa Y.;久保昭仁;荒井大輔,副島研造,猶木克彦,石岡宏太,扇野圭子,佐藤崇,安田浩之,林雄一郎,別役智子
• 通讯作者: 荒井大輔,副島研造,猶木克彦,石岡宏太,扇野圭子,佐藤崇,安田浩之,林雄一郎,別役智子

長期ゲフィチニブ曝露によるEGFR 変異肺癌細胞株におけるFGF2-FGFR1 経路の活性化

长期暴露于吉非替尼对 EGFR 突变型肺癌细胞系中 FGF2-FGFR1 通路的激活

• 发表时间: 2012
• 作者: 寺井秀樹;副島研造;猶木克彦;安田浩之;池村辰之介;佐藤崇;荒井大輔;石岡宏太;扇野圭子;浜本純子;別役智子
• 通讯作者: 別役智子

長期ゲフィチニブ曝露によるEGFR変異肺癌細胞株におけるFGF2-FGFR1経路の活性化

长期暴露于吉非替尼对 EGFR 突变肺癌细胞系中 FGF2-FGFR1 通路的激活

• 作者: 寺井秀樹;副島研造;猶木克彦;安田浩之;池村辰之介;佐藤崇;荒井大輔;石岡宏太;扇野圭子;浜本純子;別役智子
• 通讯作者: 別役智子

肺癌治療の進歩 EGFR 阻害剤を使いこなす

肺癌治疗进展 掌握EGFR抑制剂的使用

• 发表时间: 2013
• 期刊: 日本呼吸ケア・リハビリテーション学会誌
• 作者: Kubo A;Ando M;Soo RA;Kawaguchi T;Ou S-HI;Ahn M-J.;猶木克彦
• 通讯作者: 猶木克彦