The study on the structure-based inhibitor mechanism for xanthine oxidoreductase: beyond a lock-key system

基于结构的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂机制研究：超越锁钥匙系统

• 批准号: 23570198
• 负责人: KIKUCHI Hiroto
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23570198/
• 关键词: 酸化還元酵素; 構造・機能予測; 分子動力学; キサンチン; 痛風治療薬; 阻害剤; フェブキソスタット; 創薬; ｷｻﾝﾁﾝ

Xanthine oxidoreductase (XOR) catalyzes the oxidation of hypoxanthine to xanthine followed by oxidation of xanthine to uric acid. Because having too much uric acid in the body causes a disease, gout, human XOR is a target of drugs to treat gout. XOR is found in a wide range of organisms from bacteria to man, and the substrate-binding pockets of mammalian and bacterial XOR are well-conserved as regards catalytically important residues and three-dimensional structure. In this research, we found in terms of the enzymatic experiments that febuxostat, a drug recently developed in Japan inhibits mammalian XOR, but not bacterial XOR. This means that a so-called key-lock system breaks and it is difficult to elucidate this functional differences from the view point of static three-dimensional structure of an inhibitor and an enzyme. However,we succeeded in reproducing the experimental results using MD calculations from the view point of dynamics (Sci. Rep. 2, 331; DOI:10.1038/srep00331 (2012)).

黄嘌呤氧化还原酶（XOR）催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，然后将黄嘌呤氧化为尿酸。由于体内尿酸过多会导致一种疾病，痛风，人体XOR是治疗痛风的药物的目标。XOR存在于从细菌到人的广泛生物体中，并且哺乳动物和细菌XOR的底物结合口袋在催化重要残基和三维结构方面是非常保守的。在这项研究中，我们发现在酶的实验方面，非布司他，最近在日本开发的药物抑制哺乳动物的XOR，但不细菌的XOR。这意味着所谓的键锁系统被破坏，并且从抑制剂和酶的静态三维结构的观点难以阐明这种功能差异。然而，我们成功地再现了实验结果，使用MD计算从动力学的观点（科学。2，331; DOI：10.1038/srep00331（2012））。

项目成果

Onsager-Machlup作用を用いたペプチドのパスサンプリング

使用 Onsager-Machlup 操作进行肽传递采样

• 发表时间: 2013
• 作者: 藤崎弘士;松永康佑;木寺詔紀
• 通讯作者: 木寺詔紀

Molecular dynamics simulations and binding free energy analysis of xanthine oxidoreductase-ligand complexes

黄嘌呤氧化还原酶-配体复合物的分子动力学模拟和结合自由能分析

• 发表时间: 2012
• 作者: H. Kikuchi;H. Fujisaki;T. Furuta;K. Okamoto;and T. Nishino.
• 通讯作者: and T. Nishino.

キサンチン酸化還元酵素に対するフェブキソスタットの阻害作用

非布索坦对黄嘌呤氧化还原酶的抑制作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 菊地浩人;藤崎弘士;古田忠臣;岡本研;西野武士
• 通讯作者: 西野武士

A Versatile Method for Making Wilson's B-matrix in silico and a Study of Force Constant Transformation between Internal and Cartesian Coordinates

计算机中制作威尔逊 B 矩阵的通用方法以及内坐标与笛卡尔坐标之间力常数变换的研究

• 发表时间: 2013
• 期刊: Bull. Lib. Arts & Sci. Nippon Med. Sch.
• 作者: Naoya Shibayama;Kanako Sugiyama;and Sam-Yong Park.;H. Kikuchi.
• 通讯作者: H. Kikuchi.

理論生物物理と生化学を組み合わせた薬物研究―キサンチン酸化還元酵素と阻害剤フェブキソスタットの結合機序―

理论生物物理学与生物化学相结合的药物研究 - 黄嘌呤氧化还原酶与抑制剂非布索坦的结合机制 -

• 发表时间: 2012
• 期刊: 日本医科大学医学会誌
• 作者: 藤崎弘士;古田忠臣;岡本研;菊地浩人
• 通讯作者: 菊地浩人