Structure analysis of mutant SOD1 and ALS immunotherapy using new monoclonal antibodies

使用新型单克隆抗体进行突变型 SOD1 和 ALS 免疫疗法的结构分析

• 批准号: 23591259
• 负责人: FUJIWARA Noriko
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23591259/
• 关键词: ALS; SOD1; 免疫療法; モノクローナル抗体; 構造解析; SOD; NMR

Although mutations of Cu,Zn-superoxide dismutase (SOD1) gene is one of causes of Familial Amyotrophic lateral sclerosis (FALS), the mechanism responsible for FALS remains unclear. Because mutant SOD1s are unstable and prone to aggregate, they would have different conformation and reactivity of monoclonal antibodies (mAbs) compared with wild-type SOD1. In this study, we made new various mAbs in order to detect tiny conformational differences between mutant SOD1s and wild-type SOD1. Some mAbs exhibited the different reactivity against the different mutation of SOD1 and labeled Lewy-body-like hyaline inclusions in the spinal cord of ALS model mice by immunohistochemical analysis. Therefore, these mAbs will be useful in detecting the conformational changes of SOD1 by mutation and developing a new ALS immunotherapy. In addition, we determined the crystal structure of SOD1, which will be also useful in determining the structure of SOD1-mAb complex.

虽然Cu， zn -超氧化物歧化酶（SOD1）基因突变是家族性肌萎缩性侧索硬化症（FALS）的病因之一，但其发病机制尚不清楚。由于突变型SOD1不稳定且容易聚集，因此其单克隆抗体（mab）的构象和反应性与野生型SOD1不同。在这项研究中，我们制作了各种新的单克隆抗体，以检测突变型SOD1与野生型SOD1之间的微小构象差异。部分单抗对不同SOD1突变表现出不同的反应性，并通过免疫组化分析在ALS模型小鼠脊髓中标记路易体样透明包涵体。因此，这些单克隆抗体将有助于检测SOD1的突变构象变化，并开发新的ALS免疫治疗方法。此外，我们确定了SOD1的晶体结构，这也将有助于确定SOD1- mab复合物的结构。

项目成果

Oxidation of Cys111 residue in loop VI of human copper/zinc superoxide dismutase

人铜/锌超氧化物歧化酶环 VI 中 Cys111 残基的氧化

• 发表时间: 2011
• 作者: Fujiwara N.;Ihara K.;Kato S.;Yoshihara D.;Eguchi H.;Sakiyama H.;Wakatsuki S.;Taniguchi N. and Suzuki K
• 通讯作者: Taniguchi N. and Suzuki K

アミノ酸・タンパク質, 集中講義・生化学

氨基酸/蛋白质，强化讲座/生物化学

• 发表时间: 2011
• 作者: 藤原範子(鈴木敬一郎;本家孝一;大河原知水;藤原範子編)
• 通讯作者: 藤原範子編)

Structural switching of Cu,Zn-superoxide dismutases at loop VI: insights from the crystal structure of 2-mercaptoethanol-modified enzyme.

Cu，Zn-塞氧化物歧化酶在环VI上的结构切换：从2-羟基乙醇改性酶的晶体结构中的见解。

• DOI: 10.1042/bsr20120029
• 发表时间: 2012-12
• 期刊: Bioscience reports
• 影响因子: 4
• 作者: Ihara K;Fujiwara N;Yamaguchi Y;Torigoe H;Wakatsuki S;Taniguchi N;Suzuki K
• 通讯作者: Suzuki K

SOD1の酸化修飾および構造解析---ALS病態への関与---

SOD1的氧化修饰和结构分析---参与ALS病理学---

• 作者: Moriya T;Mio K;Sato C;藤原範子
• 通讯作者: 藤原範子

Conserved acidic amino acid residues in the nuclear export signal of the RNA interacting domain regulates conformation and function of TDP-43

RNA相互作用域核输出信号中的保守酸性氨基酸残基调节TDP-43的构象和功能

• 作者: Makoto Urushitani;Akemi Shodai;Takashi Ayaki;Noriko Fujiwara;Hidefumi Ito
• 通讯作者: Hidefumi Ito