Combination of splicing factor inhibitor and histone deacetylase inhibitor

剪接因子抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合

基本信息

  • 批准号:
    23591975
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.24万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2011 至 2013
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

SF3B1 gene mutations and their relevance to cancer progression have been shown in hematological malignancies and melanoma. We assessed the significance of inhibition of SF3B1 gene expression and SF3B1 gene mutation in colorectal cancer (CRC) using FR901464 (FR), a specific inhibitor of SF3B1. FR showed strong cytotoxicity in CRC cancer cell lines. All FR-resistant clones had the missense mutations in the codon 1074, which mutations have not been found in 245 CRC patients. Animal experiments showed antitumor effect by FR was limited by toxicity, although FR resistant clones with SF3B1 mutations grew significantly slowly than their parental cells. Microarray analysis showed FR inhibited pathways related with cell cycle, Fanconi anemia, homologous recombination, nucleotide excision repair. The influence of SF3B1 mutation of codon 1074 on alternative splicing has not been found like uveal melanoma. These results indicate that SF3B1 is a novel molecular target for CRC treatment.
SF3B1基因突变及其与癌症进展的相关性已在血液恶性肿瘤和黑色素瘤中显示。我们评估了使用SF3B1特异性抑制剂FR 901464(FR)抑制结直肠癌(CRC)中SF3B1基因表达和SF3B1基因突变的意义。FR在CRC癌细胞系中显示出强的细胞毒性。所有FR耐药克隆在密码子1074处均存在错义突变,而在245例CRC患者中未发现该突变。动物实验表明,FR的抗肿瘤作用受到毒性的限制,尽管具有SF3B1突变的FR抗性克隆的生长显著慢于其亲本细胞。基因芯片分析显示FR抑制细胞周期、范可尼贫血、同源重组、核苷酸切除修复等相关通路。未发现像葡萄膜黑色素瘤一样,密码子1074的SF3B1突变对选择性剪接的影响。这些结果表明SF3B1是CRC治疗的新分子靶点。

项目成果

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