NSAID依存のアポトーシス誘導機構解明とアポトーシスを起さないNSAIDの発見

阐明NSAID依赖性细胞凋亡诱导机制并发现不引起细胞凋亡的NSAID

• 批准号: 10J04305
• 负责人: 浅野 帝太
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Keio University (2011)Kumamoto University (2010)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J04305/
• 关键词: NSAIDs; 胃潰瘍誘発副作用; 小腸潰瘍誘発副作用; 膜傷害性; 抗炎症作用; カルパイン; ミトコンドリア; Bax; BAPTA-AM

研究目的我々はこれまで、NSAIDs起因性胃潰瘍(及び小腸潰瘍)の発症にNSAIDsによる胃粘膜細胞死(特にアポトーシス)が必須であること、及びこの胃粘膜細胞死誘導作用がNSAIDsの主作用である抗炎症作用(COX阻害作用)とは無関係であることを見出し報告している。従ってこのアポトーシス誘導の分子機構を解明し、アポトーシス誘導性の弱いNSAIDsを開発する方法を確立することは大変重要である。これまでの研究から、我々はNSAIDs起因性胃潰瘍の発症には、NSAIDsの膜傷害作用による胃粘膜アポトーシスが重要であることを発見した。このことから私は、膜傷害性の少ない薬剤が、副作用の少ない真に安全なNSAIDsであると考えている。そこで、膜傷害(アポトーシス誘導)性の少ないNSAIDs、即ち胃潰瘍(及び小腸潰瘍)副作用の少ないNSAIDsの開発を目指した研究を現在行っている。研究成果(膜傷害性の少ないNSAIDsの発見)我々は既存のNSAIDs(約100種)、自ら合成したNSAIDs(約200種)、製薬企業・他大学ら供与されたNSAIDs(700種)からなるNSAIDsライブラリー(合計1000種以上)を構築している。そこで今回、これらのNSAIDsの膜傷害性を調べ、傷害性の低いものをいくつか選択した。次に選択したNSAIDsの薬理作用を動物実験で確認した。具体的には、胃潰瘍誘発副作用、小腸潰瘍誘発副作用、抗炎症作用を検討した。選択した膜傷害性の少ないNSAIDsが、既存のNSAIDsと同等の抗炎症作用を示すにも関わらず、胃潰瘍誘発副作用、小腸潰瘍誘発副作用が少ないことを見出した。その結果、我々の仮説(膜傷害性を原因とするNSAIDsのアポトーシス誘導作用は、NSAIDsの抗炎症作用には関与しないが、胃潰瘍誘発副作用、小腸潰瘍誘発副作用には関与していること)を支持する結果が得られた。またこのようなNSAIDsは、医薬品として大変有用であると考えられるので、今後有用なNSAIDsに関しては、それをリード化合物としてその誘導体を多数合成し、より膜傷害性の少ないNSAIDsの発見を目指すことを計画している。

Objective To investigate the effects of NSAIDs on gastric mucosal cell death and anti-inflammatory effect (COX inhibition) in the development of gastric ulcer (and intestinal ulcer). The molecular mechanism of induction is very important. This study shows that NSAIDs play an important role in the development of gastric ulcer. This is the first time that NSAIDs have been used. The research on the development of NSAIDs with respect to the side effects of gastric ulcer (and intestinal ulcer) is now under way. Research results (discovery of NSAIDs with membrane toxicity): We have constructed a comprehensive list of existing NSAIDs(about 100 species), synthetic NSAIDs(about 200 species), NSAIDs supplied by pharmaceutical companies and other universities (700 species), and NSAIDs classified into more than 1000 species in total. This is the first time that NSAIDs have been selected for their membrane injury. The biological effects of NSAIDs were confirmed in animals. Specific stomach ulcer induced side effects, small intestine ulcer induced side effects, anti-inflammatory effects are discussed. The effects of NSAIDs on membrane toxicity, as well as the anti-inflammatory effects of existing NSAIDs, have been shown to be related to gastric ulcer induced side effects and intestinal ulcer induced side effects. The results support the hypothesis that NSAIDs are involved in the induction of membrane injury, the anti-inflammatory effect of NSAIDs, gastric ulcer induced side effects, and intestinal ulcer induced side effects. These NSAIDs are useful for medical purposes, and they will be useful in the future. These NSAIDs are related to the synthesis of compounds and inducers, and they are harmful to the membrane. The development of NSAIDs is planned.