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脳梗塞における内在性TLRリガンドの同定とT細胞を標的とした新規治療法の開発

脑梗死中内源性TLR配体的鉴定及针对T细胞的新疗法的开发

基本信息

批准号：
11J02842
负责人：
七田崇
金额：
$ 0.51万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は脳梗塞後の炎症をモデルにおいて、脳虚血早期に浸潤するマクロファージが産生するIL-23が、脳虚血遅延期に浸潤するγδΤ細胞からIL-17産生を誘導し梗塞層の拡大を招いていることを発見し報告した。このように早期の炎症性サイトカインの産生抑制は脳梗塞ばかりでなく多くの虚血性疾患の病態に関連することが明らかにされつつある。しかし無菌的な状況でマクロファージからの炎症性サイトカインの産生機序は不明である。本年度は脳組織において炎症を惹起させる脳内因子を同定する手法を確立し、実際にperoxiredoxin(Prx)familyタンパクを新規に同定した。まずマウスの脳抽出液を作製し、これを培養樹状細胞に添加すると樹状細胞が活性化されてIL-23やIL-1β、TNF-αなどの炎症性サイトカインを産生した。脳抽出液を分画することによって、およそ15～25kDaのタンパクが樹状細胞を活性化していることが判明したが、最終的に質量分析計を用いて脳抽出液中のタンパクを同定することにより、Prx familyタンパクが樹状細胞を強く活性化することを発見した。Prxは細菌から哺乳類まで幅広い生物に存在しており、哺乳類ではPrx1～6までの6つのsubtypeが存在する。このPrx familyタンパクが細胞死に伴って細胞外に放出されると、Toll-like receptor(TLR)2/4を介してマクロファージを活性化させる機能を持つことを確認した。さらにPrx familyタンパクそれぞれに対する中和抗体を作製して一過性脳虚血モデルマウス(脳梗塞モデル)に投与したところ、炎症細胞のサイトカイン発現が抑制され、梗塞体積や神経症状の改善効果が認められた。これらのことからPrxがマクロファージを活性化させる内因性のTLRアゴニストであることが示された。

After the infarction, the inflammation caused by inflammation, the early stage of deficiency of blood, the birth of IL-23, the postponement of deficiency of blood, the induction of γ-delta, the production of IL-17, the induction of infarction, the loss of blood, and the delay of blood deficiency. In the early stage, inflammatory disease was caused by inflammatory disease, infarct disease, infarction disease, deficiency disease, symptoms, symptoms, signs, symptoms, symptoms, signs, symptoms, symptoms, No bacteria-free symptoms, no bacteria, no bacteria. This year, the organization reported that the inflammation caused the same levels of internal factors as well as the determination of peroxiredoxin (Prx) family regulations. The extractive fluid was used as an agent, and the cells were added to activate IL-23, IL-1 β, TNF- α and inflammation. The extraction liquid is divided into two parts: the extraction fluid is divided into two parts: the extraction Prx bacteria infect mammalian organisms, and mammalian Prx1~6 bacteria do not exist in subtype. When the cell dies, the extracellular Prx family (Toll-like receptor (TLR) 2) is released. The activation mechanism can maintain the confirmation of the cell death. The anti-Prx family antibody neutralizing antibody was used as the neutralizing antibody in the treatment of acute thrombocytopenia, the inflammatory response was induced by the presence of inhibition, and the symptoms of infarction were improved. This is not true. Prx causes activation, TLR causes, signs and signs.