脳虚血回復期における制御性T細胞の意義と治療への応用

点击翻译按钮获取中文摘要

最近脳梗塞における炎症においてもT細胞が促進的な役割を果たすことが明らかにされつつある。これらの炎症性T細胞の機能を抑制することができれば、新たな神経保護療法を開発できる可能性がある。我々は脳梗塞に対するFTY720(Fingolimod)の治療効果を検討した。FTY720は脳梗塞内へのマクロファージの浸潤は妨げないが、T細胞の浸潤を減らし、発症4日目の脳梗塞体積を有意に縮小することが分かった。これらの結果から脳内にT細胞が浸潤することが脳梗塞の病態の進行に重要であると考えられた。本年度は、どのサイトカインが重要かを調べるために、IL-23やIL-17、IFNγの遺伝子欠損マウスを用いて脳虚血モデルを作成し、脳梗塞体積を比較した。その結果、IL-23欠損マウスおよびIL-17欠損マウスで有意な梗塞体積の減少が認められた。また、IL-23欠損マウスでは虚血脳内のIL-17産生細胞が著明に減少することから、脳虚血早期にマクロファージが産生するIL-23が、脳虚血遅延期に浸潤するT細胞のIL-17産生を誘導していると考えられた。一方IL-17産生T細胞は当初想定していたTh17ではなく、γδT細胞であった。これらの結果から脳虚血亜急性期に浸潤したγδT細胞はIL-23に応答して、IL-17を産生することによって病態を悪化させていると考えられる。つぎにIL-23がどのようにして産生されるのかを検討した。脳梗塞部抽出液を骨髄由来の樹状細胞に添加すると早期にIL-23が産生されることがわかった。このときMyD88やTLR4欠損マウス由来の樹状細胞ではIL-23の産生が減弱した。よって脳組織中にはTLR4を介してIL-23を誘導するTLRリガンドが存在することが明らかとなった。現在このリガンドの探索を行っている。