脳虚血回復期における制御性T細胞の意義と治療への応用

调节性T细胞在脑缺血恢复过程中的意义及治疗应用

• 批准号: 08J03408
• 负责人: 七田 崇
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J03408/
• 关键词: サイトカイン; 脳虚血; 組織障害; インターフェロン; インターロイキン; シグナル伝達; マクロファージ; ノックアトマス; ノックアウトマウス

最近脳梗塞における炎症においてもT細胞が促進的な役割を果たすことが明らかにされつつある。これらの炎症性T細胞の機能を抑制することができれば、新たな神経保護療法を開発できる可能性がある。我々は脳梗塞に対するFTY720(Fingolimod)の治療効果を検討した。FTY720は脳梗塞内へのマクロファージの浸潤は妨げないが、T細胞の浸潤を減らし、発症4日目の脳梗塞体積を有意に縮小することが分かった。これらの結果から脳内にT細胞が浸潤することが脳梗塞の病態の進行に重要であると考えられた。本年度は、どのサイトカインが重要かを調べるために、IL-23やIL-17、IFNγの遺伝子欠損マウスを用いて脳虚血モデルを作成し、脳梗塞体積を比較した。その結果、IL-23欠損マウスおよびIL-17欠損マウスで有意な梗塞体積の減少が認められた。また、IL-23欠損マウスでは虚血脳内のIL-17産生細胞が著明に減少することから、脳虚血早期にマクロファージが産生するIL-23が、脳虚血遅延期に浸潤するT細胞のIL-17産生を誘導していると考えられた。一方IL-17産生T細胞は当初想定していたTh17ではなく、γδT細胞であった。これらの結果から脳虚血亜急性期に浸潤したγδT細胞はIL-23に応答して、IL-17を産生することによって病態を悪化させていると考えられる。つぎにIL-23がどのようにして産生されるのかを検討した。脳梗塞部抽出液を骨髄由来の樹状細胞に添加すると早期にIL-23が産生されることがわかった。このときMyD88やTLR4欠損マウス由来の樹状細胞ではIL-23の産生が減弱した。よって脳組織中にはTLR4を介してIL-23を誘導するTLRリガンドが存在することが明らかとなった。現在このリガンドの探索を行っている。

Recent 脳 infarction に お け る inflammation に お い て も T cells が promote な "を cut fruit た す こ と が Ming ら か に さ れ つ つ あ る. こ れ ら の inflammatory function of T cells の を inhibit す る こ と が で き れ ば, new た な 経 god protect therapy を open 発 で き る possibility が あ る. I 々 々 脳 脳 infarction に therapeutic effect を検 on するFTY720(Fingolimod) <s:1> た request for た. FTY720 は 脳 infarction within へ の マ ク ロ フ ァ ー ジ の infiltrating は hinder げ な い の が, T cell infiltrate を minus ら し, 発 4 mesh の 脳 infarction volume を intentionally に narrow す る こ と が points か っ た. こ れ ら の results か ら 脳 が に in T cell infiltrate す る こ と が の 脳 infarction pathological の に important で あ る と exam え ら れ た. は this year, the ど の サ イ ト カ イ ン が important か を adjustable べ る た め に, IL - 23 や IL - 17, traces of IFN gamma の 伝 son owe loss マ ウ ス を with い て 脳 virtual blood モ デ ル を made し, 脳 infarction volume を comparison し た. Youdaoplaceholder0 <s:1> results, IL-23 deficiency ウスおよびIL-17 deficiency ウスで intentional な reduction of infarction volume <e:1> が recognized められた. ま た, IL - 23 owe damage マ ウ ス で は within the virtual blood 脳 の IL - 17 cells が zhao Ming に reduce す る こ と か ら, 脳 virtual blood early に マ ク ロ フ ァ ー ジ が produce す る IL - 23 が 脳 virtual blood 遅 extension に infiltrating す る t-cell の IL - 17 produce を induced し て い る と exam え ら れ た. One side of IL-17 produces T cells originally intended to て て たTh17で なく and γδT cells であった. こ れ ら の results か ら 脳 virtual blood 亜 acute に infiltrating し た gamma delta T cells は IL - 23 に 応 answer し て, IL - 17 を す る こ と に よ っ て pathological を 悪 change さ せ て い る と exam え ら れ る. Youdaoplaceholder0 ぎにIL-23が ように ように て て produce される を検 を検 を検 seek た. 脳 infarction of extract を bone marrow origin の dendritic cells に add す る early に IL - 23 が と さ れ る こ と が わ か っ た. <s:1> と と と MyD88やTLR4 underdamage ウス ウス origin of で dendritic cells で <s:1> IL-23 will produce が weakened た た. よ っ て 脳 organization に は TLR4 を interface し て IL - 23 を induced す る TLR リ ガ ン ド が exist す る こ と が Ming ら か と な っ た. Now を リガ リガ ド ド ド explore を line って る る.

项目成果

[Role of T lymphocytes in ischemic brain injury].

T淋巴细胞在缺血性脑损伤中的作用

• 发表时间: 2010
• 期刊: Rinshō shinkeigaku Clinical neurology
• 作者: T. Shichita;F. Konoeda;A. Yoshimura
• 通讯作者: A. Yoshimura

Therapeutic effect of IL-12/23 and their signaling pathway blockade on brain ischemia model

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.10.058
• 发表时间: 2010-11-19
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Konoeda, Fumie;Shichita, Takashi;Yoshimura, Akihiko
• 通讯作者: Yoshimura, Akihiko

Pivotal role of cerebral interleukin-17-producing γδT cells in the late phase of ischemic brain injury

大脑产生白细胞介素17的γδT细胞在缺血性脑损伤晚期的关键作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Shichita T;Sugiyama Y;et al.;七田崇;Takashi Shichita
• 通讯作者: Takashi Shichita

Pivotal role of cerebral interleukin-17-producing gammadeltaT cells in the delayed phase of ischemic brain injury.

脑白细胞介素 17 产生的 γδT 细胞在缺血性脑损伤延迟期的关键作用。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Nature Med. 15(8)
• 作者: Shichita T;Sugiyama Y;Ooboshi H;Sugimori H;Nakagawa R;Takada I;Iwaki T;Okada Y;Iida M;Cua DJ;Iwakura Y;Yoshimura A
• 通讯作者: Yoshimura A