ウイルスプロテインキナーゼによる宿主免疫回避機構の解明

通过病毒蛋白激酶阐明宿主免疫逃避机制

基本信息

批准号：
11J04655
负责人：
今井孝彦
金额：
$ 0.51万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J04655/
关键词：
単純ヘルペスウイルスプロテインキナーゼ MHC class I 細胞傷害性T細胞

项目摘要

本研究の目的は、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)が、宿主タンパク質のメンブレントラフィックを制御し、宿主獲得免疫から回避するということを、HSV-1がコードするプロテインキナーゼUs3に関連付けて解明することである。申請者はすでにUs3がウイルス感染時にMHC classIの細胞表面量が抑制することを見出しており、この抑制が生体内におけるウイルス増殖にどのような影響を及ぼすのかを検証した。得られた結果は以下の通りである。(i)野生型ウイルス感染細胞と比してUs3のキナーゼ活性消失株であるYK511(Us3-K220M)感染細胞において、MHC classIの細胞表面量抑制が減弱した。(ii)Us3によるMHC classIの細胞表面量抑制により、in vitroにおいて細胞傷害性T細胞(CTL)の活性化が抑制され、in vivoにおいてCTLの誘導が阻害された。(iii)復帰株と比べ、YK511(Us3-K220M)はマウスに感染4日後にウイルス増殖が著しく低下していたが、CD8 depletionにより、この増殖の低下が一部回復した。これらの結果は、HSV-1がUs3によってMHC classIの細胞表面量を抑制し、CTLから回避することによって、効率的なウイルス増殖を行っていることを示唆している。YK511(Us3-K220M)はその病原性が著しく低下していることが示されており、上記の結果と合わせ、これらの性状はHSV-1ワクチンを考える上で理想的であると考えられる。実際、マウスにYK511(Us3-K220M)を免疫し、そのワクチン効果を調べたところ、免疫したマウスは野生型ウイルスに対し著しい抵抗性を示した。以上の結果は、ウイルスの宿主免疫回避機構を解明し、その機能を解除したウイルスは高い免疫誘導能を有していることを示しており、このようなウイルスが新しいワクチン開発のプラットフォームとして利用できることを示唆しており、本研究が新規ワクチン開発に応用できる可能性を示唆している。

这项研究的目的是阐明这样一个事实，即单纯疱疹病毒1型（HSV-1）调节宿主蛋白的膜流量，并通过将其链接到由HSV-1编码的蛋白激酶US3来避免宿主获得的免疫。申请人已经发现，US3抑制病毒感染后MHC分类的细胞表面量，并检查了这种抑制作用如何影响体内病毒的生长。所获得的结果如下：（i）感染了YK511（US3-K220M）的感染细胞，与野生型病毒感染的细胞相比，这种菌株失去了US3的激酶活性，抑制了MHC Classi的细胞表面量的抑制。（ii）通过US3抑制MHC分类的细胞表面量，在体外抑制了细胞毒性T细胞（CTL）的激活，并抑制了CTL在体内的诱导。（iii）与恢复菌株相比，YK511（US3-K220M）在感染后4天的病毒增殖显着降低，但CD8的耗竭部分恢复为增殖的减少。这些结果表明，HSV-1通过通过US3抑制MHC Classi的细胞表面量并避免CTL来有效。 YK511（US3-K220M）已被证明具有显着降低的致病性，并且与上述结果一起，这些特性被认为是考虑HSV-1疫苗的理想选择。实际上，用YK511（US3-K220M）对小鼠进行了免疫，并检查了疫苗作用，并且免疫小鼠对野生型病毒的抗性显着抗性。以上结果表明，病毒的宿主免疫逃避机制，表明已经停用其功能的病毒具有很高的免疫诱导能力，这表明该病毒可以用作开发新疫苗的平台，这表明这项研究可以应用于新疫苗的开发。