抗ガン治療の基礎研究 : 樹状細胞によるNK細胞活性化機構の解明

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NK細胞は抗腫瘍効果を担う免疫細胞である. ウイルスゲノムを模したpolyl : CはNK細胞を主体とする強い抗腫瘍効果を誘導する. 本研究はpolyl : Cを受容した樹状細胞(DC)によるアダプター分子TICAM-1とIPS-1を介したNK細胞活性化機構の解明を目的とした. 特に, TICAM-1の下流で発現が制御される新規NK活性化因子IRF-3-dependent NK-activating molecule (INAM)に焦点を絞り, 解析をおこなった. 生体内におけるINAMを介したNK細胞の活性化機構を解析するために, INAM欠損マウスを作製した. その結果, NK細胞の初期IFN_Y産生にはINAMを介したNK細胞とアクセサリー細胞(DCやマクロファージ)の相互作用が必須であることを明らかにした. また, IFN_Y感受性メラノーマによる肺転移のpolyl : C治療にINAMが必須であることを明らかにした. 以上のことから, INAMはIFN_Y感受性癌細胞に対する抗癌治療の新しいターゲット分子になることを示した. 他方, TICAM-1およびIPS-1の下流で制御される遺伝子の探索過程で, 自然免疫応答や骨形成に関与するTriggering receptor expressed on myeloid cells (Trem)ファミリーの中に, 典型的なペア型レセプターが存在することを見出した. 脊椎動物Tremの系統解析から, これらペア型Tremはマウス特異的な遺伝子群であり, 抑制型Tremより誕生したことを明らかにした. また, これら遺伝子のうち, 抑制型Treml6と活性型pDC-TremがTICAM-1や1PSの下流で発現されるI型IFNによって発現誘導されることを明らかにした. 現在, これらレセプターの機能解析を遂行している.