新規免疫抑制分子Plet-1の機能解析と革新的なARDS治療薬の開発

急性呼吸窮迫症候群（ARDS）はサイトカインストームと血管透過性亢進を特徴とし、有効な治療法が少なく死亡率も30～40%と高い。新型コロナウイルス感染症のARDSは炎症性サイトカイン（TNF-α/ IFN-γ/ IL-6）の過剰産生に起因する。申請者はPlacenta-expressed transcript 1（Plet-1）がそれら炎症性サイトカイン産生を抑制することを見出した。本研究では、ヒト培養細胞を用いた新型コロナウイルス感染実験や、申請者らが独自に開発したマウスARDSモデルを用いて、Plet-1の免疫抑制メカニズムを解明するとともに、Plet-1をARDS治療への効用を試みる。本年度は、以下の研究成果を得た。①本年度は新型コロナウイルス感染症に起因するARDSと同様に、TNF-α/ IFN-γ依存的な致死的マウスARDSモデル（Aoyagi T et al., Int Immunol.,2011）を用いてPlet-1の免疫抑制効果を検証した。その結果、マウスPlet-1Fc融合タンパク質（Plet-1Fc）投与群では、明確な体温低下や炎症性サイトカイン産生の抑制は認められなかった。②マウス肺胞マクロファージ（AM）の細胞表面には、Plet-1Fcと結合するタンパク質が存在していることを見出した。現在、LCMS解析にて本分子の同定を試みている。③ヒトTHP1由来マクロファージにSARS-CoV-2を感染させた後、ヒトPlet-1遺伝子発現を測定した。その結果、有意な発現上昇は認められなかった。④Plet-1はAMで高発現していることから、AMの分化に必須の役割を持つサイトカインGM-CSFに対する応答を測定した。その結果、骨髄由来樹状細胞とマクロファージにてPlet-1の発現が誘導された。

急性呼吸窮迫症候群（ARDS）はサイトカインストームと血管透過性亢進を特徴とし、有効な治療法が少なく死亡率も30～40%と高い。新型コロナウイルス感染症のARDSは炎症性サイトカイン（TNF-α/ IFN-γ/ IL-6）の過剰産生に起因する。申請者はPlacenta-expressed transcript 1（Plet-1）がそれら炎症性サイトカイン産生を抑制することを見出した。本研究では、ヒト培養細胞を用いた新型コロナウイルス感染実験や、申請者らが独自に開発したマウスARDSモデルを用いて、Plet-1の免疫抑制メカニズムを解明するとともに、Plet-1をARDS治療への効用を試みる。本年度は、以下の研究成果を得た。①本年度は新型コロナウイルス感染症に起因するARDSと同様に、TNF-α/ IFN-γ依存的な致死的マウスARDSモデル（Aoyagi T et al., Int Immunol.,2011）を用いてPlet-1の免疫抑制効果を検証した。その結果、マウスPlet-1Fc融合タンパク質（Plet-1Fc）投与群では、明確な体温低下や炎症性サイトカイン産生の抑制は認められなかった。②マウス肺胞マクロファージ（AM）の細胞表面には、Plet-1Fcと結合するタンパク質が存在していることを見出した。現在、LCMS解析にて本分子の同定を試みている。③ヒトTHP1由来マクロファージにSARS-CoV-2を感染させた後、ヒトPlet-1遺伝子発現を測定した。その結果、有意な発現上昇は認められなかった。④Plet-1はAMで高発現していることから、AMの分化に必須の役割を持つサイトカインGM-CSFに対する応答を測定した。その結果、骨髄由来樹状細胞とマクロファージにてPlet-1の発現が誘導された。