新規免疫抑制分子Plet-1の機能解析と革新的なARDS治療薬の開発

新型免疫抑制分子 Plet-1 的功能分析和创新 ARDS 疗法的开发

• 批准号: 22K09133
• 负责人: 笠松 純
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09133/
• 关键词: Plet-1; ARDS; SARS-CoV-2; 肺胞マクロファージ; GM-CSF; 炎症性サイトカイン; 免疫抑制

急性呼吸窮迫症候群（ARDS）はサイトカインストームと血管透過性亢進を特徴とし、有効な治療法が少なく死亡率も30～40%と高い。新型コロナウイルス感染症のARDSは炎症性サイトカイン（TNF-α/ IFN-γ/ IL-6）の過剰産生に起因する。申請者はPlacenta-expressed transcript 1（Plet-1）がそれら炎症性サイトカイン産生を抑制することを見出した。本研究では、ヒト培養細胞を用いた新型コロナウイルス感染実験や、申請者らが独自に開発したマウスARDSモデルを用いて、Plet-1の免疫抑制メカニズムを解明するとともに、Plet-1をARDS治療への効用を試みる。本年度は、以下の研究成果を得た。①本年度は新型コロナウイルス感染症に起因するARDSと同様に、TNF-α/ IFN-γ依存的な致死的マウスARDSモデル（Aoyagi T et al., Int Immunol.,2011）を用いてPlet-1の免疫抑制効果を検証した。その結果、マウスPlet-1Fc融合タンパク質（Plet-1Fc）投与群では、明確な体温低下や炎症性サイトカイン産生の抑制は認められなかった。②マウス肺胞マクロファージ（AM）の細胞表面には、Plet-1Fcと結合するタンパク質が存在していることを見出した。現在、LCMS解析にて本分子の同定を試みている。③ヒトTHP1由来マクロファージにSARS-CoV-2を感染させた後、ヒトPlet-1遺伝子発現を測定した。その結果、有意な発現上昇は認められなかった。④Plet-1はAMで高発現していることから、AMの分化に必須の役割を持つサイトカインGM-CSFに対する応答を測定した。その結果、骨髄由来樹状細胞とマクロファージにてPlet-1の発現が誘導された。

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is characterized by hypervascular permeability and has a low mortality rate of 30 - 40% and a high mortality rate. The causes of ARDS, a new type of infectious disease, are inflammatory cytokines (TNF-α/ IFN-γ/ IL-6). The applicant has a Placenta-expressed transcript 1 (Plet-1) that inhibits inflammatory response. In this study, we developed a novel method for the treatment of ARDS by using cultured cells, and tested the efficacy of Plet-1 in the treatment of ARDS. This year, the following research results were obtained. (1) This year, the cause of ARDS, the same as TNF-α/ IFN-γ-dependent fatal ARDS, is a new type of HIV infection (Aoyagi T et al., Int Immunol., 2011). The immunosuppressive effect of Plet-1 was demonstrated. The results showed that Plet-1Fc fusion protein (Plet-1Fc) could inhibit the production of hypothermia and inflammation. 2. Plet-1Fc binding on cell surface Now, LCMS analysis of the molecular identity of the test medium. 3. The origin of THP-1 was detected after SARS-CoV-2 infection. As a result, intentional rise in recognition. 4. Plet-1 is highly active in AM, and AM differentiation is necessary to determine the response of GM-CSF. The result is that Plet-1 is induced by dendritic cells.

项目成果

クリプトコックス感染における防御免疫応答とその破綻

隐球菌感染中的保护性免疫反应及其崩溃

• 发表时间: 2022
• 期刊: 日本医真菌学会雑誌
• 作者: 笠松 純;川上 和義
• 通讯作者: 川上 和義

The aryl hydrocarbon receptor instructs the immunomodulatory profile of a subset of Clec4a4(+) eosinophils unique to the small intestine.

• DOI: 10.1073/pnas.2204557119
• 发表时间: 2022-06-07
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Wang, Wei-Le;Kasamatsu, Jun;Joshita, Satoru;Gilfillan, Susan;Di Luccia, Blanda;Panda, Santosh K;Kim, Do-Hyun;Desai, Pritesh;Bando, Jennifer K;Huang, Stanley Ching-Cheng;Yomogida, Kentaro;Hoshino, Hitomi;Fukushima, Mana;Jacobsen, Elizabeth A;Van Dyken, Steven J;Ruedl, Christiane;Cella, Marina;Colonna, Marco
• 通讯作者: Colonna, Marco

GPI型膜タンパク質Plet-1の肺免疫細胞における発現と肺炎球菌感染後の 炎症制御における役割

GPI型膜蛋白Plet-1在肺免疫细胞中的表达及其在肺炎球菌感染后控制炎症中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 笠松 純;神林 直希;岩岡 大貴;菅野 新一郎;高倉 直幸;篠宮 岳志;佐藤 光;丹野 寛大;菅野 恵美;石井 恵子;川上 和義
• 通讯作者: 川上 和義