哺乳類オートファジーの制御機構の解析

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本研究の目的は、オートファジーの初期過程で機能するULK1複合体(ULK1-Atg13-FIP200-Atg101複合体)の機能を明らかにすることである。本年度は、この複合体の中でオートファジー特異的な因子かどうかが明らかにされていないAtg13の個体レベルでの機能解析を主に行った。【Atg13ノックアウトマウスの解析】昨年度までの研究により、Atg13のノックアウトマウスは他の多くのAtg因子のノックアウトマウスと異なり、胎児期に心血管系の異常を呈して致死となることがわかった。本年度はこのマウスの表現型のより詳細な解析、およびこの表現型に関係しうる分子機能の解析を行った。その結果、Atg13は心筋の緻密層の発達に重要であるが、血管形成には必須でないことが明らかとなった。また、Atg13を欠損した細胞ではTNF-α(Tumor Necrosis Factor-α)で処理した際のアポトーシスの誘導が野生型細胞よりも顕著に起こることがわかった。TNF-αによるアポトーシスを抑制する因子であるc-FLIPのノックアウトマウスは心臓の形成不全により耐性致死となることが報告されていることから、Atg13はTNF-αシグナルを介して胚発生を制御している可能性があると考えられる。本研究の結果はAtg13を含むULK1複合体がオートファジー以外の機能も有する多機能な因子であることを示唆している。この知見はオートファジーの初期過程の分子機構を考える上で重要な知見であると考えられる。