HIV－1第二受容体CXCR4の細胞外ドメインを再構築した戦略的抗原分子の創製

通过重建HIV-1第二受体CXCR4的胞外域创建战略抗原分子

• 批准号: 11J05127
• 负责人: 橋本 知恵
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J05127/
• 关键词: エイズワクチン; 宿主受容体CXCR4; TAC scaffold; SPAAC; TASP; triazacyclophane

エイズの原因ウイルスであるHIVの発見以来、精力的にエイズワクチンの研究開発が行われてきたが、ウイルスの易変異性により未だ有効なワクチンは開発されていない。そこで、変異しやすいウイルスタンパク質ではなく、HIVが宿主細胞に侵入する例に利用する第二受容体CXCR4を標的としたエイズワクチンの開発を目指した。HIVとの結合面であるCXCR4細胞外ドメインの立体構造を特異的に認識する抗体を誘導させることにより、HIVの感染感染・進行およびエイズ発症を抑制する治療および予防ワクチンの開発を行う。そこで、triazacyclophane(TAC)scaffold上にCXCR4細胞外ドメイン由来ペプチドを導入してCXCR4細胞外ドメインミメティクを合成する。本年度は、昨年度合成が完了したTAC scaffold上にCXCR4細胞外ドメイン由来ペプチドを結合させる反応点の検討を行い、最適な条件を見出すことに成功した。当初は、アミド結合の形成によりTACscaffoldとペプチドを結合させる予定であったが、TACscaffoldとテンプレートとの立体障害により反応効率が悪いことが予想された。そこで、strain-promoted azide-alkyne Huisgen cycloaddition(SPAAC)を用いるため、TAC scaffoldにアルキンとしてdifluorinated cyclooctyne(DIFO)を導入し、ペプチドにアジド基を導入した。SPAACは、銅などの触媒が不必要であり、生理的pHの水溶液中でも反応が進行し、化学選択性が高いため、CXCR4細胞外ドメインミメティクのような高分子を合成するためには有用な反応である。以上のように効率よくCXCR4細胞外ドメインミメティク合成するための有用な知見を得た。

エ イ ズ の reason ウ イ ル ス で あ る HIV の 発, energy since see に エ イ ズ ワ ク チ ン の research open 発 が line わ れ て き た が, ウ イ ル ス の is easy - heterosexual に よ り services has not been だ な ワ ク チ ン は open 発 さ れ て い な い. そ こ で, - different し や す い ウ イ ル ス タ ン パ ク qualitative で は な く, HIV に が host intrusion す に る cases using す る second let body CXCR4 を mark と し た エ イ ズ ワ ク チ ン の open 発 を refers し た. HIV と の joint surface で あ る CXCR4 extracellular ド メ イ ン の three-dimensional structure を specific に know す を る antibody induction さ せ る こ と に よ り, の HIV infection to お よ び エ イ ズ 発 disease を inhibit す る treatment お よ び to prevent ワ ク チ ン の open 発 う を line. そ こ で, triazacyclophane (TAC) on the scaffold に CXCR4 extracellular ド メ イ ン origin ペ プ チ ド を import し て CXCR4 extracellular ド メ イ ン ミ メ テ ィ ク を synthetic す る. Finished は this year, last year synthetic が し た TAC scaffold on に CXCR4 extracellular ド メ イ ン origin ペ プ チ ド を combining さ せ る point of 応 の beg を 検 い, the optimum conditions of な を see out す こ と に successful し た. は, original ア ミ ド combined の form に よ り TACscaffold と ペ プ チ ド を combining さ せ る designated で あ っ た が, TACscaffold と テ ン プ レ ー ト と の stereo handicap of に よ り anti 応 sharper rate が 悪 い こ と が to think さ れ た. Youdaoplaceholder0 と で で, strain-promoted azide-alkyne Huisgen cycloaddition(SPAAC)を with キ るため, TAC scaffoldにア キ キ と と て てdifluorinated cyclooctyne(DIFO)を import を, ペプチドにアジド base を import た た. SPAAC は, copper な ど の catalyst が unnecessary で あ り, physiological pH の in aqueous solution, で も anti 応 が し, high chemical sentaku sex が い た め, CXCR4 extracellular ド メ イ ン ミ メ テ ィ ク の よ う な を synthetic polymer す る た め に は な useful against 応 で あ る. The above <s:1> ように efficacy of よくCXCR4 extracellular ドメ <s:1> <s:1> メティ メティ メティ synthesis するため <s:1> is useful な knowledge を obtained た.

项目成果

Evaluation of a synthetic C34 trimer of HIV-1 gp41 as AIDS vaccines

• DOI: 10.1016/j.bmc.2012.03.050
• 发表时间: 2012-05-15
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Hashimoto, Chie;Nomura, Wataru;Tamamura, Hirokazu
• 通讯作者: Tamamura, Hirokazu

東京医科歯科大学生体材料工学研究所 メディシナルケミストリー分野 「研究業績」

东京医科齿科大学生物材料工学研究所药物化学系“研究成果”

CXCR4-Derived Peptides Targeting AIDS Vaccines

CXCR4 衍生肽靶向艾滋病疫苗

• 发表时间: 2011
• 作者: Hashimoto C;Yamamoto N;Tamamura H;et al.
• 通讯作者: et al.

Synthesis of an Artificial gp41-C34 Trimer as an HIV-1 Fusion Inhibitor.

作为 HIV-1 融合抑制剂的人工 gp41-C34 三聚体的合成。

• 发表时间: 2013
• 期刊: Peptide Science 2012
• 作者: Hashimoto、C.;Nomura;W.;Komano;J. A. and Tamamura;H.
• 通讯作者: H.

宿主タンパク質を基にしたエイズワクチン候補の探索

根据宿主蛋白寻找艾滋病候选疫苗

• 发表时间: 2012
• 作者: 橋本知恵;野村渉;鳴海哲夫;相川春夫;山本直樹;玉村啓和
• 通讯作者: 玉村啓和