分子シャペロンHsp47のアディポネクチン合成への役割の解明とその機能制御

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分子シャペロンHsp47はコラーゲンの生合成に必要不可欠な働きをするタンパク質である。Hsp47が無いとコラーゲンは正常な3重らせん構造を形成する事ができず,Hsp47ノックアウトマウスは胎生致死になる。線維化疾患はコラーゲンの異常蓄積を特徴とするが、その際、Hsp47の発現も亢進しており,Hsp47の機能制御とコラーゲンの産出制御は密接に結びついている。現在,生体内にはコラーゲン様配列を持っているアディポネクチンや補体Clqなどのタンパク質が多数存在する事が分かっているが,コラーゲン以外の蛋白質へのHsp47の寄与については依然として不明である。申請者は,コラーゲン,及びコラーゲンドメインを持つタンパク質の産出制御と疾患への関与ということをテーマに,分子シャペロンHsp47に関するテーマを遂行し,以下の成果を得た。(1)免疫染色及び免疫沈降法により,脂肪細胞においてアディポネクチンとHsp47が小胞体で共局在し,また結合している事が分かった。(2)Hsp47とコラーゲンの相互作用を阻害する化合物を発見した。(3)発見した化合物はマウス胎児線維芽細胞においてコラーゲンの分泌を抑制し,細胞外コラーゲンマトリックスの形成は著しく阻害された。発見した化合物に関して,作用機序の解明および誘導体展開を行う事で,肝硬変を代表とする線維化疾患治療への応用が期待できる。また,アディポネクチンがHsp47の新規基質である可能性が示唆された。アディポネクチンがメタボリックシンドロームのキータンパク質である事を考慮すると,今後,より詳細な解析により,アディポネクチン分泌へのHsp47の役割を明らかにしていく事が重要であると考える。