環境化学物質が大脳皮質形成に及ぼす発達神経毒性影響に関する研究

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本研究は、低用量の環境化学物質への曝露が、胎仔期大脳皮質の正常な発生、及び成熟後の高次脳機能に及ぼす影響について、マウスを用いてあきらかにすることを目的としている。以下、(1)子宮内胎仔脳電気穿孔法(IUE法)を用いた、環境化学物質による胎仔期マウス大脳皮質形成への影響評価、そして、(2)成熟マウスの新たな高次脳機能評価系の開発の2点に関する成果を述べる。(1)これまで、TCDD及びビスフェノールA (BPA)が胎仔の大脳皮質神経細胞移動を阻害することを見出している。本年度はTCDD及びBPAがどのような分子的メカニズムを介して神経細胞移動の遅れを引き起こすかについて、組織学的・分子生物学的・生化学的研究を行った。その結果、TCDDに関しては、従来ダイオキシン応答性遺伝子としては知られていなかった神経細胞発生・分化関連遺伝子の発現変化を見出した。またBPAに関しては、胎仔期における脳内モノアミン代謝への影響が見られた。これらの研究で用いられたTCDD、BPAに関しては、既に同程度の用量の周産期曝露によって、成熟後のマウスに認知・行動学的異常が顕れることを明らかにしている。このことから、上記の成果は、発生・発達期の環境的要因によって引き起こされ得る神経行動学的障害の生物学的基盤として重要な知見と言える。(2)成熟期におけるマウス高次脳機能評価系(「マウス行動柔軟性試験」)の開発については、IntelliCage装置をベ一スに、野生型マウス、各種遺伝的・薬理的認知機能障害モデルマウスを用いたプロトコル検討及び妥当性検証試験を行い、マウスの新奇環境における探索行動、基底状態での活動レベル、場所及び行動系列の学習、繰り返しの逆転学習、衝動性、固執性、社会性(集団内競争優位性)の各指標を同時に測定出来る、最適な試験系が確立した。