CLAC－Pの生理機能:運動ニューロンの形成と維持における役割

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本研究の目的は、マウス発生期運動ニューロンと筋細胞との結合過程における、CLAC-P/collagen XXVの生理機能を明らかにすることである。DC2期間中の検討から、CLAC-P遺伝子を欠損させたCLAC-Pノックアウト(KO)マウスは、筋組織内における運動ニューロン軸索束の伸長・分枝不全を呈することを明らかにし、またこの現象が脊髄における運動ニューロンの進行性の脱落とほぼ同時に進行することを見いだした。そこでこれらの因果関係を明らかにするため、当該年度では、発生期の運動ニューロンのプログラム細胞死が抑制されることが知られているBax KOマウスとCLAC-P KOマウスを交配し、運動ニューロンの生存と神経支配を評価した。CLAC-P遺伝子単一欠損マウスではほぼ運動ニューロンが消失しているEl4.5の時点で、CLAC-P KO;Bax KOマウスでは、Bax KOマウスと同等に運動ニューロン数が増加しており、アポトーシスが十分に抑制されていると考えられた。そこでE14.5の横隔膜を観察すると、CLAC-P KO;Bax KOマウスでは横隔膜に投射した運動ニューロン軸索束が残存していたが、筋組織への進入部位付近にとどまっており、伸長・枝分かれは認められなかった。これらの結果から、CLAC-P KOマウスにおいては運動ニューロン軸索束の筋組織内での伸長・枝分かれの障害の結果として過剰なプログラム細胞死を起こすものと考えられた。さらにCLAC-P KOマウスにおいて、脊髄を出た運動ニューロン軸索の、標的に至るまでの投射パターンが正常であるか否か検討を行った。前肢を支配する運動ニューロンは、脊髄から標的へ至る途中に定まった投射パターンを示し、神経叢を形成する。野生型および同日齢のCLAC-P KOマウスでの神経叢の構造をwhole-mount免疫染色により観察したところ、両者の間に顕著な異常は認められなかった。以上からCLAC-P/collagen XXVは、運動ニューロン-筋細胞結合過程において多くの未解明な点が残されている、筋組織内の軸索誘導に特異的に寄与する可能性が示唆された。