病態でのサルフェン硫黄含有分子種による代謝シフト機構の解明

阐明病理条件下硫磺含硫分子种类引起的代谢转变机制

基本信息

批准号：
21K05398
负责人：
田中智弘
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Center for Novel Science Initatives, National Institutes of Natural Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

酸素の欠乏など、代謝が大きく変化する病態において、硫黄代謝の寄与は非常に大きいが、その詳しいメカニズムはほとんど分かっていない。本研究では、反応性の高いサルフェン硫黄を有する硫黄代謝物「活性硫黄分子」が細胞内から検出されることや、それらがミトコンドリアのエネルギー代謝に大きく寄与していること、さらに細胞内では活性硫黄分子のあいだで反応が進行することに着目し、病態における「硫黄代謝シフト」を捉え、そのメカニズムを理解することを目的とする。そこで、活性酸素の除去など「抗酸化作用」をもつ求核型と、求電子型（酸化型）それぞれの活性硫黄分子の組織内での動態を、特異的なプローブを用いたイメージングによって明らかにし、硫黄代謝シフトを起こす因子の探索・同定を目指すものである。【初年度に実施した研究成果】ミトコンドリアによるエネルギー代謝や硫黄代謝の異常が示唆されており、かつ、病変部位を明瞭に区別できるin vivo疾患モデルとして、マウス心筋梗塞モデルを用いた。マウス冠動脈を結紮後、病態の急性期（術後1週）において、ビブラトームを用いて急性心臓スライス標本を作製し、梗塞領域周辺部位における活性硫黄分子種レベルを蛍光プローブによって評価した。その結果、求核型の活性硫黄分子種（QS10）のレベルは梗塞領域において顕著に減少していた。これに対して、硫化水素（HSip-1 DA）レベルは梗塞領域を中心に左室全体で高くなっていた。これらの結果から、局所的に酸素欠乏に陥った心臓組織では、たしかに梗塞領域における「硫黄代謝シフト」が起こっていることが示唆された。

在新陈代谢变化（例如氧缺乏）的病理中，硫代谢的贡献非常大，但是这种机制的详细机制在很大程度上尚不清楚。这项研究的重点是检测高度活力的硫酸硫代谢物“活性硫分子”，其中含有高度活性硫酸硫，以及这些如何对线粒体能量代谢以及细胞在主动硫酸分子之间的反应的进展以及在捕获“硫酸含量的硫代含量”中，以促进活性的硫磺分子之间的反应进展。因此，目的是通过使用特定探针对组织内部组织内的亲核和亲电（氧化）活性硫分子的动力学，并搜索和识别引起硫代谢转移的因素。 [第一年进行的结果]小鼠心肌梗死模型被用作体内疾病模型，该模型表明通过线粒体对能量代谢和硫代谢异常，并允许对病变部位的明确区分。在冠状动脉冠状动脉连接后，在病理学的急性阶段（手术后1周），制备了急性心脏切片标本，并通过荧光探针评估了梗死区域周围位点的活性硫分子物种水平。结果，在梗塞区域，亲核活性硫分子物种（QS10）的水平显着降低。相比之下，硫化氢（HSIP-1 DA）的水平在整个左心室中较高，主要在梗塞区域。这些结果表明，在局部氧气耗尽的心脏组织中，梗死区域发生了“硫代谢转移”。