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アダプター分子CRK/CRKLに対する選択的シグナル伝達阻害分子のインシリコ設計

适配器分子 CRK/CRKL 的选择性信号抑制分子的计算机设计

基本信息

批准号：
11J06408
负责人：
山岸純也
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J06408/
关键词：
シグナル伝達ペプチド設計分子ドッキング GPGPU 分子設計

项目摘要

溶質の溶媒和自由エネルギーを予測するPoisson-Boltzmann (PB)法は、精度の低さが指摘されている。本年度は昨年度に引き続き、PB法で用いられているパラメーターを設計しなおすことで、PB法の高精度化を図った。パラメーターは各アミノ酸の構造をテンプレートとして、水分子を陽に取り扱った計算結果を再現するように設計した。本年度作成したパラメーターを用いて、数十残基からなるタンパク質の静的構造にPB法を適用したところ、これまでに発表されているどのパラメーターよりも高精度に溶媒和自由エネルギーの予測ができることを確認した。次に新しいパラメーターの分子ドッキング用いたインシリコスクリーニングにおける性能を評価した。ここでは4種類のSH2ドメインと、各SH2ドメインへの結合が既知のリン酸化ペプチドを評価系として用いた。我々が開発したパラメーターは、これまでに発表されているどのパラメーターよりも高いスクリーニング性能を有していた。また各SH2へのスクリーニングにおいて、リガンド分子の結合に伴う構造変化を安定構造探索アルゴリズムによって考慮するという試みを行つた。結果、4種類のSH2ドメイン中3つでスクリーニング性能の向上が見られた。一方、1つのSH2ドメインに対するスクリーニング性能は下がった。これらのSH2ドメイン間の違いを分子動力学シミュレーションを用いて観察すると、リガンド分子の内部自由度に顕著な違いがあった。この違いを普遍的に記述することができれば、よりよいスクリーニング手法の開発につながる可能性がある。

The Poisson-Boltzmann (PB) method for the prediction of solvent and free radicals has poor accuracy. This year, compared with the previous year, PB method has been used to improve the accuracy of design. The structure of each acid is reproduced in the calculation results of water molecules. This year, we made a series of predictions about the use of solvents and free radicals, using the PB method. The second is to evaluate the performance of the sub-group. This is a combination of 4 types of SH2 and SH2 and the evaluation system of each SH2 and SH 3. We are looking forward to seeing you again. For each SH2 molecule, the combination of the molecules is accompanied by structural transformation and stable structural exploration. As a result, 4 kinds of SH2 kinds of information in 3 kinds of information performance upward see. One side, one side, one The molecular dynamics of these molecules are studied in detail. The possibility of the development of this method is very high.