アダプター分子CRK/CRKLに対する選択的シグナル伝達阻害分子のインシリコ設計

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溶質の溶媒和自由エネルギーを予測するPoisson-Boltzmann (PB)法は、精度の低さが指摘されている。本年度は昨年度に引き続き、PB法で用いられているパラメーターを設計しなおすことで、PB法の高精度化を図った。パラメーターは各アミノ酸の構造をテンプレートとして、水分子を陽に取り扱った計算結果を再現するように設計した。本年度作成したパラメーターを用いて、数十残基からなるタンパク質の静的構造にPB法を適用したところ、これまでに発表されているどのパラメーターよりも高精度に溶媒和自由エネルギーの予測ができることを確認した。次に新しいパラメーターの分子ドッキング用いたインシリコスクリーニングにおける性能を評価した。ここでは4種類のSH2ドメインと、各SH2ドメインへの結合が既知のリン酸化ペプチドを評価系として用いた。我々が開発したパラメーターは、これまでに発表されているどのパラメーターよりも高いスクリーニング性能を有していた。また各SH2へのスクリーニングにおいて、リガンド分子の結合に伴う構造変化を安定構造探索アルゴリズムによって考慮するという試みを行つた。結果、4種類のSH2ドメイン中3つでスクリーニング性能の向上が見られた。一方、1つのSH2ドメインに対するスクリーニング性能は下がった。これらのSH2ドメイン間の違いを分子動力学シミュレーションを用いて観察すると、リガンド分子の内部自由度に顕著な違いがあった。この違いを普遍的に記述することができれば、よりよいスクリーニング手法の開発につながる可能性がある。