アダプター分子CRK/CRKLに対する選択的シグナル伝達阻害分子のインシリコ設計

适配器分子 CRK/CRKL 的选择性信号抑制分子的计算机设计

• 批准号: 11J06408
• 负责人: 山岸 純也
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J06408/
• 关键词: シグナル伝達; ペプチド設計; 分子ドッキング; GPGPU; 分子設計

溶質の溶媒和自由エネルギーを予測するPoisson-Boltzmann (PB)法は、精度の低さが指摘されている。本年度は昨年度に引き続き、PB法で用いられているパラメーターを設計しなおすことで、PB法の高精度化を図った。パラメーターは各アミノ酸の構造をテンプレートとして、水分子を陽に取り扱った計算結果を再現するように設計した。本年度作成したパラメーターを用いて、数十残基からなるタンパク質の静的構造にPB法を適用したところ、これまでに発表されているどのパラメーターよりも高精度に溶媒和自由エネルギーの予測ができることを確認した。次に新しいパラメーターの分子ドッキング用いたインシリコスクリーニングにおける性能を評価した。ここでは4種類のSH2ドメインと、各SH2ドメインへの結合が既知のリン酸化ペプチドを評価系として用いた。我々が開発したパラメーターは、これまでに発表されているどのパラメーターよりも高いスクリーニング性能を有していた。また各SH2へのスクリーニングにおいて、リガンド分子の結合に伴う構造変化を安定構造探索アルゴリズムによって考慮するという試みを行つた。結果、4種類のSH2ドメイン中3つでスクリーニング性能の向上が見られた。一方、1つのSH2ドメインに対するスクリーニング性能は下がった。これらのSH2ドメイン間の違いを分子動力学シミュレーションを用いて観察すると、リガンド分子の内部自由度に顕著な違いがあった。この違いを普遍的に記述することができれば、よりよいスクリーニング手法の開発につながる可能性がある。

Solute の solvent and free エ ネ ル ギ ー を be す る Poisson - the Boltzmann method (PB) は, low precision の さ が blame さ れ て い る. This year's annual に は yesterday quoted き 続 き, PB で with い ら れ て い る パ ラ メ ー タ ー を design し な お す こ と で, PB method の high-precision を 図 っ た. パ ラ メ ー タ ー は each ア ミ ノ acid の tectonic を テ ン プ レ ー ト と し を Yang に て, water molecules take り Cha っ た results を reappearance す る よ う に design し た. This year made し た パ ラ メ ー タ ー を with い て, dozens of residue か ら な る タ ン パ ク qualitative の static structure に PB を applicable し た と こ ろ, こ れ ま で に 発 table さ れ て い る ど の パ ラ メ ー タ ー よ り も high-precision に solvent and free エ ネ ル ギ ー の be が で き る こ と を confirm し た. Time に new し い パ ラ メ ー タ ー の molecular ド ッ キ ン グ with い た イ ン シ リ コ ス ク リ ー ニ ン グ に お け る を performance evaluation 価 し た. こ こ で は 4 kinds の SH2 ド メ イ ン と, various SH2 ド メ イ ン へ の union が already know の リ ン acidification ペ プ チ ド を review 価 department と し て in い た. I 々 が open 発 し た パ ラ メ ー タ ー は, こ れ ま で に 発 table さ れ て い る ど の パ ラ メ ー タ ー よ り も high い ス ク リ ー ニ ン グ performance を have し て い た. ま た various SH2 へ の ス ク リ ー ニ ン グ に お い て, リ ガ ン ド molecular の に with う structure variations change を stability and explore ア ル ゴ リ ズ ム に よ っ て consider す る と い う try み を line つ た. The results show that among the four types of <s:1> SH2ドメ ニ <s:1> the performance of 3 でス でス <s:1> リ ニ ニ グ グ is upward が see られた. The performance of one party, 1 ドメ <s:1> SH2ドメ に に に がった against するス リ リ ニ ニ グ グ グ がった is がった. Between こ れ ら の SH2 ド メ イ ン の violations い を molecular dynamics シ ミ ュ レ ー シ ョ ン を with い て 観 examine す る と, リ ガ ン ド molecular の internal degrees of freedom に 顕 the な violations い が あ っ た. こ の violations い を common に account す る こ と が で き れ ば, よ り よ い ス ク リ ー ニ ン グ gimmick の open 発 に つ な が る possibility が あ る.

项目成果

タンパク質間相互作用を制御するペプチド分子の設計

控制蛋白质-蛋白质相互作用的肽分子的设计

• 发表时间: 2012
• 作者: 赤坂文弥;藤田和樹;千葉龍介;下村芳樹;汪子悦;山岸純也;山岸 純也;山岸 純也
• 通讯作者: 山岸 純也

Computational design of short peptide inhibitors of protein-protein inter actions in intracellular signaling mediated by CRK-SH2

CRK-SH2 介导的细胞内信号传导中蛋白质-蛋白质相互作用的短肽抑制剂的计算设计

• 发表时间: 2013
• 作者: 赤坂文弥;藤田和樹;千葉龍介;下村芳樹;汪子悦;山岸純也
• 通讯作者: 山岸純也

GPUによる低分子ペプチドの設計

使用GPU设计小分子肽

• 发表时间: 2011
• 作者: 赤坂文弥;藤田和樹;千葉龍介;下村芳樹;汪子悦;山岸純也;山岸 純也;山岸 純也;岸本圭子;山岸 純也;山岸純也;山岸純也;山岸純也
• 通讯作者: 山岸純也

Computational design of peptide modulators of protein-protein interaction in intracellular signaling

细胞内信号传导中蛋白质-蛋白质相互作用的肽调节剂的计算设计

• 发表时间: 2012
• 作者: 赤坂文弥;藤田和樹;千葉龍介;下村芳樹;汪子悦;山岸純也;山岸 純也;山岸 純也;岸本圭子;山岸 純也
• 通讯作者: 山岸 純也

CRK SH2ドメインに結合するペプチドのインシリコ設計

与 CRK SH2 结构域结合的肽的计算机设计

• 发表时间: 2012
• 作者: 赤坂文弥;藤田和樹;千葉龍介;下村芳樹;汪子悦;山岸純也;山岸 純也;山岸 純也;岸本圭子;山岸 純也;山岸純也
• 通讯作者: 山岸純也