デスアシルグレリンの新規生理作用の探索ならびに受容体の同定

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以前我々は、デスアシルグレリンが中枢において、視床下部体温中枢に作用し、副交感神経を介して、体温を低下させることを報告した。また末梢デスアシルグレリンが、血液脳関門を通過して直接中枢に作用していることも示唆した。今回、デスアシルグレリンによる体温低下作用の作用機序についてさらに検討する上で、まずグレリン受容体GHS-Rlaの関与についてアンタゴニストを用いて検討した。その結果、GHS-Rlaアンタゴニスト[D-Lys3]-GHRP-6前投与はグレリンの体温への作用を阻止したが、デスアシルグレリンの作用は阻止しなかった。さらに、血管に対するデスアシルグレリンの直接的な作用について検討するために、微小血管用マグヌス装置を用いて、ラットの尾動脈及び腹部大動脈の血管標本の張力を測定した。その結果、デスアシルグレリンはvitroにおいて、尾動脈及び腹部大動脈を有意に弛緩させた。これらの結果からデスアシルグレリンはGHS-Rlaと異なる、未同定のデスアシルグレリン受容体に結合して、視床下部体温中枢に作用し、副交感神経を介して体温を調節していることが示唆された。さらに、末梢デスアシルグレリンは血液脳関門を通過して中枢に作用するとともに末梢血管へ直接的に作用して体温を調節していることが示唆された。さらに、先に示したデスアシルグレリンの体温低下作用が高温曝露による熱中症に対して有効であるか検討した。まず、高温曝露によるラットの血中デスアシルグレリン濃度の変化について検討した結果、血中デスアシルグレリン濃度の有意な上昇が認められた。次に、高温条件下における直腸プローブを用いた体温測定と血液生化学的アッセイの結果、高温曝露による高体温、肝臓や腎臓の障害、高カリウム血症といった熱中症に特徴的な反応がデスアシルグレリン投与によって有意に抑制されることが明らかとなった。これらの結果から、デスアシルグレリンは熱中症患者に対する治療として有効である可能性が示唆された。